Новости и мнения

Ученые обращаются к эпигенетике, чтобы помешать вирусам

Некоторые вирусные патогены модифицируют хроматин и другие эпигенетические механизмы, делая их привлекательными лекарственными мишенями.

Когда вирус проникает в клетку-хозяина, он нуждается в некотором ремоделировании, чтобы сделать окружающую среду безопасной для себя. В последние годы исследователи выяснили, как определенные вирусы, в частности, ВИЧ и вирус простого герпеса (ВПГ), управляют эпигеномами хозяев и, следовательно, экспрессией генов, обитая в их клеточных домах. В конечном счете, они хотели бы последовать примеру лидера в области рака, разрабатывая препараты на основе эпигенетики против таких заболеваний.

Недавно лаборатория Томаса Кристи в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний начала изучать, что можно сделать эпигенетически в отношении ВПГ. Эффекты вируса могут варьироваться от герпеса до (у новорожденных) смерти, и как только возбудитель заражает кого-либо, он может оставаться бездействующим в своих сенсорных нейронах бесконечно, с потенциалом вспыхнуть в будущем. Доступные лекарства могут бороться с этими вспышками, но не избавляйте организм от вируса, как только он внедряется в геном хозяина, это явление называется латентностью.

Известно, что ферменты EZH2 и EZH1, созданные хозяином, помогают сохранить вирус скрытым, добавляя метильные группы к специфическим точкам на белках, известных как гистоны, которые упаковывают ДНК в хроматин. По мнению группы Кристи, если бы эти ферменты были ингибированы, хроматин, скорее всего, откроется, что позволит экспрессировать латентную вирусную ДНК и вирус снова станет активным.

Но когда исследователи лечили клетки человека, инфицированные ВПГ, а затем мышей, ингибиторами EZH2 / 1, они обнаружили «полную противоположность» повышенной вирусной активности, говорит Кристи. Вместо этого «мы получили подавление экспрессии вирусных генов».

При дальнейшем исследовании его группа обнаружила, что ингибиторы EZH2 и EZH1 первоначально усиливали экспрессию вирусных генов, но они также увеличивали активность интерферонов и других связанных с иммунитетом белков в хозяине. Полученный воспалительный ответ повысил способность клеток бороться не только с ВПГ, но и с цитомегаловирусом, аденовирусом и Зика, сообщают исследователи в mBio 15 августа.

«Это был удивительный результат», – говорит Дэвид Блум , вирусолог из Университета Флориды, который может повлиять на разработку новых лекарств. «Что касается вируса Зика или даже некоторых вирусов, которые появляются на сцене, таких как коронавирусы и атипичная пневмония, для которых у вас еще нет лекарств, если у вас есть что-то противовирусное широкого действия, которое достаточно безопасно для кратковременного применения, то это станет огромным оружием в арсенале против вирусов ».

Шок и убийство

Потенциально существует несколько способов борьбы с такими упрямыми вирусами, как ВПГ, с использованием эпигенетических препаратов. Несмотря на то, что на рынке еще нет антивирусных препаратов на основе эпигенетики, проводятся клинические испытания для тестирования использования лекарств от рака, открывающих хроматин, в сочетании с традиционными антиретровирусными препаратами против ВИЧ, и такие исследователи, как Кристи и Блум, работают над тем, чтобы лучше понять, как вирусы принимают преимущество эпигеномов хозяев – и как их можно остановить.

По словам вирусолога Мелани Отт из Института Гладстона, способность манипулировать латентным вирусом, чтобы вырвать его из укрытия, делает эпигенетические препараты привлекательной стратегией для исследователей, ищущих функциональное лекарство от ВИЧ, говорит Мелани Отт . Современные антиретровирусные препараты эффективно контролируют инфекцию, но если пациенты прекращают прием лекарств, подавляющее большинство из них будет испытывать рецидив инфекции из-за накопления скрытого вируса в организме.

Одна популярная идея лечения латентного ВИЧ, известного как шок и убийство, заключается в использовании эпигенетического препарата, чтобы выманить вирус из латентного состояния, чтобы его можно было убить с помощью комбинации препаратов и собственной иммунной системы пациента. Отт говорит, что на самом деле терапия вряд ли достигнет каждой клетки, содержащей скрытый вирус, но, возможно, эта стратегия могла бы уменьшить вирусные резервуары настолько, чтобы их контролировала иммунная система без необходимости дальнейшего лечения.

С этой целью в исследованиях изучались возможности применения противораковых лекарств, называемых ингибиторами гистондеацетилазы, для ослабления гетерохроматина и возобновления экспрессии генов ВИЧ, но до сих пор эти лекарства оказались не такими эффективными, как хотелось бы, говорит Отт. В дополнение к изучению гистон-модифицирующего механизма, который влияет на латентность ВИЧ, ее лаборатория также исследует, как подобные ферменты модифицируют вирус-транскрипционно-активирующий белок Tat . Она отмечает, что преимущество разработки терапии, нацеленной на Tat, состоит в том, что она будет более специфичной и, следовательно, потенциально более безопасной, чем эпигенетическое лекарственное средство с широким воздействием на геном хозяина.

Подход шок-и-убийство к обращению со скрытыми вирусами является одной из сторон эпигенетической антивирусной монеты. Другой заключается в том, чтобы удерживать их в ожидании на неопределенный срок.

«Одна из приятных особенностей эпигенетических модификаторов в отношении этих вирусных систем заключается в том, что вы можете подтолкнуть их в одном или другом направлении», в направлении активации или постоянной задержки, – отмечает Джонатан Карн , молекулярный биолог из Case Western Reserve University. По его словам, в его лаборатории использовались ингибиторы деметилаз, чтобы использовать их в еще неопубликованной работе с ВИЧ.

Лучшая стратегия, вероятно, будет зависеть от ситуации, говорит он. «В случае с ВИЧ, если разработана хорошая комбинированная иммунотерапия, то вы, вероятно, захотите реактивировать, а затем устранить реактивированные клетки с помощью иммунотерапии. С другой стороны, если нет хорошего способа очистки реактивированных клеток, вы хотели бы попытаться сделать обратное и отключить вирус ».

Замена гистонов

Для любого направления, хроматин, вероятно, будет ключевым. В 2004 году лаборатория Блума первой сообщила , что скрытый геном ВПГ скрыт не метилированием ДНК, как некоторые думали, а ацетилированием гистоновых белков хроматина. Совсем недавно он и другие обнаружили, что ингибиторы гистоновых деметилаз могут препятствовать реактивации латентного ВПГ.

Оказывается, что некоторые вирусы, в том числе грипп, не останавливаются при модификации белков гистонов, чтобы делать их ставку. Они также могут использовать гистоновую мимикрию, создавая вирусные белки, которые заменяют часть собственного эпигенетического механизма хозяина, например, для того, чтобы гены молчания могли вызвать воспалительный ответ.

Впервые об этом явлении сообщил Александр Тараховский из Университета Рокфеллера и его коллег в 2012 году, и он говорит, что это открытие открывает новые возможности для фармакологических исследований, в том числе вмешательство в мимические белки, чтобы вырвать гаечный ключ в процессе инфекции. Он говорит, что эти гистоны-самозванцы являются одним из возможных объяснений длительных последствий преходящих инфекций с некоторыми вирусами, когда первоначальная инфекция обычно протекает бессимптомно, но симптомы могут вспыхнуть позже у людей с ослабленным иммунитетом.

Не все вирусы используют мимикрию гистонов, и не все интегрируют свою ДНК в организм хозяина, поэтому вряд ли на горизонте появится универсальный эпигенетический противовирусный препарат. Тем не менее, говорит Карн, «если у вируса есть стадия ДНК, на него будет влиять механизм клеточного хроматина. И очень многие из вирусов фактически используют это для своих собственных целей регулирования. Поэтому я думаю, что некоторые из этих подходов с использованием либо реактивации, либо глушения вирусов эпигенетическими модификаторами будут применимы ко многим другим вирусам, и это своего рода захватывающая перспектива для этой области ».

Исправление (2 сентября): оригинальная версия этой статьи неверно определила основную принадлежность Мелани Отт. Ошибка была исправлена, и Ученый сожалеет об ошибке.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *