Новости и мнения

Разогрев до коричневого жира

Ученые знают, как включить эти жиросжигающие клетки. Можно ли использовать эти энергетические горелки для борьбы с ожирением?

Коричневый жир – форма жировой ткани, которая сжигает, а не запасает энергию – только недавно было обнаружено, что она существует у взрослых людей. На протяжении десятилетий исследователи знали, что он присутствует у грызунов, чьи запасы бурого жира довольно велики. Но это было до появления сканирования ПЭТ-КТ, которое позволило ученым наконец получить изображение коричневого жира у людей, около шести лет назад.

«Если честно, мы до сих пор не знаем, какова функция коричневого жира, особенно у людей», – говорит Патрик Шраувен , который вместе со своими коллегами из Маастрихтского университета в Нидерландах был одним из первых исследователей, Выявить коричневый жир у взрослых людей. Но ученые знают, на что способна эта ткань: жевать калории. Это свойство сделало коричневый жир привлекательной мишенью для лечения ожирения. Вопрос, как добавляет Шраувен, «как мы его активируем?»

Успокаиваться

Исследователи обнаружили у животных много лет назад, что холод разжигает бурый жир, способный регулировать температуру тела. Поэтому в ранних экспериментах Шраувена по поиску коричневого жира у людей он попросил группу молодых добровольцев мужского пола сидеть в холодной комнате (16 ° C) в течение двух часов. В этом случае при сканировании загорался коричневый жир, но при комнатной температуре его не было видно.

Результаты показали, что можно было манипулировать коричневым жиром при холодном воздействии, но достаточно ли этого для получения каких-либо преимуществ?

В 2013 году Масаюки Сайто из японского колледжа Тенши и его коллеги подверглись испытаниям. Команда имела небольшую группу добровольцев, которые сидели в холодной комнате (19 ° C) по два часа каждый день в течение шести недель. Мало того, что результаты ПЭТ-КТ показали увеличение активности бурого жира, но масса жира тела участников исследования также снизилась на несколько процентов, в то время как контрольные добровольцы не показали таких изменений.

Хотя холод может быть мощным стимулятором для коричневого жира, «это не так осуществимо», говорит Шраувен. «Люди не собираются сидеть по два-три часа в день в холодной комнате. У них нет времени ». Одна компания разрабатывает охлаждающую одежду, которую люди могут носить, чтобы стимулировать свой коричневый жир, но даже тогда, исследователи говорят, что ключ к переключению на коричневый жир – это ощущение холода. «Это крайне неудобно, – говорит Брюс Шпигельман из Гарвардской медицинской школы. «Таким образом, соблюдение является проблемой».

То, что ученые, такие как Шпигельман, действительно хотят разработать, это лекарство от коричневого жира.

Включи

Осажденные поисками таблетки для сжигания жира длились десятилетия, с небольшими успехами и несколькими огромными провалами (вспомним: метамфетамин, полученный женщинам в послеродовом периоде в 1940-х годах, и запрет фен-феном в 1990-х годах после того, как были выявлены его потенциально фатальные побочные эффекты) ). Но никакие попытки разработки лекарств на сегодняшний день не были специально нацелены на бурый жир, оставляя место в воображении для безопасного, эффективного и длительного лечения потери веса.

Есть несколько способов включить коричневый жир, увеличивая любого из различных игроков, вовлеченных в деятельность клеток. Например, благодаря связыванию рецептора, называемого TGR5, желчные кислоты побуждают коричневые жировые клетки сжигать калории. Ранее в этом году Шраувен показал, что предоставление женщинам таблетки, содержащей хенодезоксихолевую кислоту желчной кислоты в течение двух дней, действительно увеличивает их энергетические затраты и активность бурого жира. «Результаты не были впечатляюще высокими», – говорит он. «Это были довольно маленькие эффекты. Но если фармацевтическая индустрия разработает более специфические агонисты TGR5, это может быть путь ».

Другой целью является UCP1, или митохондриальный расцепляющий белок 1, который заставляет коричневые жировые клетки производить энергию с помощью тепла, а не АТФ. Ваньчжу Джин из Института зоологии Китайской академии наук в Пекине проводит скрининг химических веществ на мышиных моделях ожирения в поисках тех, которые включают UCP1. В течение нескольких месяцев он дозировал себя одним таким многообещающим препаратом, который используется в традиционной китайской медицине. Пока что он не наблюдал никаких побочных эффектов, но он также не был свидетелем потери веса.

Вместо того, чтобы открывать новые горизонты с новыми соединениями, некоторые исследователи повторно используют старые препараты, которые, как известно, стимулируют игроков на пути активации коричневого жира, с целью оттачивать свою специфику.

Например, Патрик Ренсен из Медицинского центра Лейденского университета в Нидерландах возрождает интерес к препарату для похудения под названием римонабант, который уже продавался на рынке, но был вызван психиатрическими побочными эффектами. Известно, что римонабант влияет на потерю веса, связывая каннабиноидный рецептор, но механизм не совсем неясен. Ренсен и его коллеги в прошлом году показали, что препарат работает путем увеличения норадренергической передачи сигнала в коричневом жире, когда каннабиноидный рецептор выключен. По его словам, если бы удалось разработать форму римонабанта, которая не могла бы преодолеть гематоэнцефалический барьер, такой препарат мог бы быть перспективным.

Аарон Сайпесс из Национального института диабета и болезней органов пищеварения и почек также занимается охотой за наркотиками. Он изучает агонисты β3-адренергических рецепторов – препараты, которые, как известно, включают коричневый жир и побуждают белый жир выделять жир в кровь. В 1980-х и 90-х такие лекарства были протестированы на потерю веса в клинических испытаниях, но они не оказали значительного влияния и потеряли популярность. Но это было до того, как было признано, что они действуют на бурый жир, говорит Сайпесс. «Люди говорят:« Это никогда не будет работать как лечение ожирения ». Мой ответ: «На самом деле мы не видели, на что способна эта ткань, потому что мы не тестировали в условиях, аналогичных тем, которые мы тестируем на наших мышах» ».

Cypess сейчас экспериментирует с агонистом β3-адренергических рецепторов, мирабегроном, который одобрен для лечения гиперактивного мочевого пузыря. В январе его команда показала, что одна большая доза препарата активирует коричневый жир у взрослых. Следующий вопрос заключается в том, может ли хроническая активация привести к длительному метаболическому или весовому эффекту.

Шпигельман, занимающийся разработкой ряда различных активирующих коричневого жира соединений, говорит, что лекарства, которые как активируют существующие клетки, так и привлекают новые коричневые жировые клетки, будут наиболее эффективными. «Ряд малых полипептидных молекул играет некоторую роль в реакции потемнения / окрашивания in vivo», – говорит он. «Что из этого будет достаточно надежным, чтобы быть эффективным на людях, мы пока не знаем».

Пересадка жира

Одна из проблем активизации коричневого жира у людей заключается в том, что у взрослых людей его так мало для начала – всего несколько сотен грамм, по оценкам Ренсена. И среди людей с избыточным весом и ожирением это количество, как правило, еще меньше. Но что, если бы мы могли увеличить этот объем?

Джин успешно переносил бурый жир от одного животного к другому. У мышей-реципиентов наблюдалась лучшая чувствительность к инсулину, устойчивость к ожирению и, в случае животных с избыточным весом, признаки реверсии ожирения . Но он говорит, что такой подход не будет работать на людях. Во-первых, у людей нет большого коричневого жирового депо, которое есть у мышей. Шпигельман говорит, что для трансплантации потребуется столько объема, что это будет хирургическая процедура. (Если человек желает перенести операцию для похудения, он говорит, что она могла бы также стать бариатрической.)

Ренсен тоже пытался имплантировать мышам коричневый жир, но безуспешно. Он говорит, что проблема в том, что бурый жир иннервируется норадренергическими нейронами, и без наличия нервных клеток среди донорских бурых жировых клеток они превращаются в белый жир. Тем не менее, он говорит, есть шанс, что это все еще может работать. «Пока это не доказано, что это не работает, это все еще многообещающе».

Основанная в Массачусетсе биотехнология под названием Energesis Pharmaceuticals работает над другим решением для повышения коричневого жира. Он разрабатывает процедуру, позволяющую забрать немного клеток-предшественников жира у человека, вырастить их в лаборатории, добавить соединение, чтобы дифференцировать клетки в коричневый жир, и реинфузировать их обратно в пациента. «У мышей очень хорошие результаты на мышах», – говорит Оливье Босс , главный научный сотрудник фирмы.

По оценкам Energesis, его можно протестировать на людях через 18 месяцев. Тем временем компания также проводит скрининг соединений, которые активируют существующий коричневый жир. В любом случае, говорит Босс, метаболические преимущества могут проявиться первыми, прежде чем произойдет существенная потеря веса. «Я ожидаю, что для многих пациентов будет достаточно похудеть. Но это займет время.

Рыночный потенциал

Время – это то, что инвесторы не всегда имеют, создавая проблему для тех, кто хочет разработать лекарство с коричневым жиром, которое могло бы лечить ожирение. Шпигельман основал компанию под названием Ember Therapeutics несколько лет назад, но, несмотря на преклинический успех с несколькими соединениями, по его словам, ее основной инвестор вытащил и закрыл компанию. «У нас был хороший прогресс, но мы делали это недостаточно быстро», – говорит он. «Я все еще верю в» терапию коричневым жиром.

Шпигельман говорит, что он ведет переговоры с другим инвестором, чтобы продолжить свою работу по разработке препарата коричневого жира для лечения диабета и потери веса. Однако, как и Босс, он признает, что ожирение может быть более крепким орешком. «Я гораздо более оптимистичен в отношении активизации коричневого жира при диабете и ожирении печени. Можем ли мы добиться достаточного снижения веса в качестве монотерапии, это высокий показатель », – говорит Шпигельман.

Исследования по активизации коричневого жира на людях все еще настолько новы, что недостаточно данных, чтобы так или иначе сказать, можно ли стимулировать потерю веса путем включения клеток.

Cypess предусматривает терапию, которая будет дополнять существующие стратегии, а именно, физические упражнения и ограничение потребления энергии. «У вас не будет диеты в таблетках», – говорит он. Но он остается оптимистичным по поводу обещания коричневого жира. «На самом деле мы еще не увеличили количество коричневого жира у людей».

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *