Новости и мнения

Природные клетки-киллеры доказали свою эффективность в качестве терапии для мышей

Полученные из стволовых клеток естественные клетки-киллеры, сконструированные аналогично клеткам CAR-T, могут проложить путь к «готовой» терапии рака, которая не является специфичной для пациента.

Экспрессирующие CAR, природные клетки-киллеры, происходящие из стволовых клеток, уничтожают опухолевые клетки, экспрессирующие мезотелин, у мышей, запрограммированных на флуоресцентный красный цвет, когда они целы, и зеленый цвет, когда их убивают. Е Ли из Департамента медицины, отдела регенеративной медицины, онкологического центра Мурса и Санфордского консорциума регенеративной медицины, Калифорнийский университет, Сан-Диего

C AR-T терапии – генно-инженерные Т-клетки, которые разрушают раковые клетки – оказались перспективными вариантами, когда другие методы лечения не дают результатов. Тем не менее, в настоящее время не существует универсального CAR T, и каждому пациенту требуется индивидуальное вмешательство.

Теперь исследователи сообщают, что естественные клетки-киллеры, выращенные из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых (IPS) клеток и модифицированные аналогично клеткам CAR-T, эффективны против рака яичников на мышиной модели. Результат прокладывает путь для разработки «готовой» иммунотерапии, которую не нужно персонализировать для каждого пациента, сообщают авторы в исследовании, опубликованном на прошлой неделе (18 июня) в Cell Stem Cell .

Для Льюиса Ланье , лидера Калифорнийского университета, программы иммунологии рака в Сан-Франциско, который не участвовал в исследовании, результаты служат подтверждением концепции «что вы можете взять клетку IPS и фактически получить из нее продукт, ” он говорит.

Клетки естественных киллеров (NK), которые играют важную роль в наблюдении за опухолями, имеют ключевое преимущество перед Т-клетками в том, что они убивают некоторые раковые клетки, не требуя специфических для опухоли рецепторов на клеточной поверхности, то есть они могут работать у многих пациентов, объясняет Дэн Кауфман , ведущий автор исследования и директор по клеточной терапии в Университете Калифорнии, Сан-Диего, Медицинский факультет. «Мои NK-клетки убьют ваши опухолевые клетки, и наоборот», – говорит он.

Нужно быть немного осторожнее, прежде чем применять их [клинически] или говорить, что они лучше.

—Уильям Мерфи, Калифорнийский университет, Дэвис

CAR-T-клеточная терапия создается путем сбора Т-клеток пациента и генетической модификации их для получения так называемых химерных антигенных рецепторов (CAR), которые направляют их на уничтожение раковых клеток. Две такие иммунотерапии были одобрены в прошлом году.

Немодифицированные NK-клетки, выделенные из периферической крови или пуповинной крови, также, как было показано, эффективны против острого миелогенного лейкоза в нескольких клинических испытаниях , и началось несколько испытаний, тестирующих NK-клетки, снабженные CAR, при других формах рака крови . Но разработка способа получения NK-клеток из стволовых клеток позволила бы исследователям генерировать «сотни тысяч стандартизированных доз», объясняет Кауфман. Кауфман финансирует исследования и выступает в качестве консультанта Fate Therapeutics, биофармацевтической компании, занимающейся разработкой клеточной иммунотерапии.

Исследователи разработали девять конструкций CAR для нацеливания на мезотелин, антиген, экспрессируемый во многих раковых опухолях человека. После проверки эффективности CARs в уничтожении раковых клеток in vitro, они отобрали наиболее эффективные конструкции, экспрессировали их в клетках iPS и дифференцировали их в NK-клетки.

Команда Кауфмана создала мышиные модели, трансплантировав клетки рака яичников человека мышам, иммунная система которых была подавлена, чтобы предотвратить отторжение клеток человека. Затем ученые ввели клетки CAR-NK животным и, для сравнения, сделали то же самое для клеток CAR-T.

Исследователи контролировали опухоли с помощью биолюминесцентных изображений. Они отметили, что у мышей, получавших клетки CAR-NK, полученные из iPSC, и у мышей, получавших клетки CAR-T, обе опухоли уменьшились через 21 день по сравнению с контрольными мышами, которым вводили NK-клетки без конструкций CAR.

Кауфман был удивлен, обнаружив, что по сравнению с мышами, получавшими CAR NK, животные, получавшие лечение клетками CAR-T, оказались в худшей форме: у них были повреждения в таких органах, как печень, легкие и почки, и увеличение воспалительных цитокинов. «Мыши, получившие клетки CAR-T, на самом деле заболели, потеряли вес и получили такую ​​токсичность, в то время как мыши, обработанные CAR-NK-клетками, этого не сделали», – говорит Кауфман.

«Кажется, что NK-клетки не обладают такой же токсичностью, как клетки CAR-T», – добавляет он, полагая, что иммунотерапия NK может быть более безопасной, чем терапия CAR-T, которая иногда вызывает неблагоприятные побочные эффекты, связанные с повышенным уровнем цитокинов в крови. пациентов.

Беатрис Мартин Антонио , постдок из Института Хосепа Каррераса и Института биомедицинских исследований им. Августа Пия Сунье в Испании, не убеждена, что результаты свидетельствуют о том, что CAR NKs безопаснее. Она предполагает, что токсичность могла быть связана с тем, что Т-клетки человека атаковали иммунную систему мыши из-за видоспецифических различий. Она добавляет, что те же эксперименты следует повторить с клетками, экспрессирующими CAR, сконструированными на мышах.

Уильям Мерфи , профессор и заведующий кафедрой дерматологии и внутренней медицины в Калифорнийском университете в Дэвисе, обеспокоен тем, что генетические модификации, необходимые для дифференцировки стволовых клеток в NK-клетки, могут иметь неблагоприятные побочные эффекты. «Чем больше вы что-то модифицируете, чем больше генетически манипулируете, тем больше шансов, что может быть ошибка», – говорит он. «Это действительно нужно тщательно проверить, насколько iK NK [ячейка] лучше, чем любой другой тип NK ячейки».

Кауфман, который подал патент, связанный с исследованием, говорит, что он работает с Fate Therapeutics, чтобы перевести этот подход клеточной терапии CAR-NK, полученной из iPSC, в клинику для лечения рака яичников и молочной железы.

Мерфи сохраняет осторожность при использовании таких подходов в клинической практике, отмечая, что область исследований довольно молода по сравнению с исследованиями Т-клеток. «Мы только начинаем понимать, что NK-клетки не так просты, как мы думали», – говорит он. «Первоначально они были описаны в своей способности убивать опухолевые клетки, поэтому люди думали, что с этой клеткой гораздо лучше играть. Но я не думаю, что жюри будет решено, поскольку будет меньше токсичности », – добавляет он. «Нужно быть немного осторожнее, прежде чем применять их [клинически] или говорить, что они лучше».

Y. Li et al., «Естественные клетки-киллеры человека, полученные из iPSC, сконструированные с химерными антигенными рецепторами, усиливают противоопухолевую активность», Cell Stem Cell , doi: 10.1016 / j.stem.2018.06.002, 2018.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *