Новости и мнения

Предшествующее воздействие денге помогает или ранит инфекцию Зика?

Исследования на животных и клеточных культурах показывают, что антитела к лихорадке денге могут как нейтрализовать, так и усиливать действие вируса Зика, но исследования на людях обнаружили только защитные эффекты.

Комаров   Вирус Зика, который недавно быстро распространился по всей Америке, имеет много общих характеристик с другим вирусом: денге. Оба являются флавивирусами, которые представляют собой сферические вирионы, которые обычно передаются комарами и клещами. Из-за их структурного сходства и из-за того, что последняя вспышка вируса Зика появилась в эндемичных по денге областях, ученые изучают, могут ли антитела против одного из них реагировать на другой, и могут ли эти взаимодействия ухудшаться или усиливаться против инфекций.

Исследователи ранее продемонстрировали явление, известное как антитело-зависимое усиление (ADE) – где при определенных концентрациях антитела против одного вируса могут усиливать действие другого – между различными типами вирусов денге . Это говорит о том, что антитела против других флавивирусов могут обладать сходными свойствами. «Когда произошла недавняя вспышка Зика, один из главных вопросов, который возник у ученых, заключался в том, может ли эффект усиления также влиять на инфекции Зика», – говорит Джин Лим , вирусолог из Медицинской школы Икан на горе Синай в Нью-Йорке. «Из-за того, что Zika может нанести ущерб во время беременности, это было и остается важным вопросом».

Ранние исследования in vitro подтвердили, что антитела к лихорадке денге, выделенные из крови человека, перекрестно реагировали с Зика, и некоторые предположили, что они могут усилить инфекцию. «Было много людей, которые выдвигали гипотезу о том, что, возможно, причина, по которой Зика вызывает микроцефалию, была в том, что вы получали улучшение», – говорит The Scientist Обри Гордон , эпидемиолог из Мичиганского университета. «Так что во всей области было много интересного, чтобы посмотреть, видите ли вы защиту или улучшение».

На животных моделях ученые сообщают, что антитела к денге могут как нейтрализовать, так и усиливать Zika. В то время как последнее наблюдение вызывает обеспокоенность по поводу повышенной инфекции Зика в регионах, где распространена лихорадка денге, эпидемиологические данные были более обнадеживающими. На сегодняшний день большие исследования в когорте людей обнаружили только защитные эффекты против Зика. Тем не менее, некоторые ученые говорят, что возможно, что увеличение может произойти – и недавние экспериментальные исследования на тканях человека и мышах предполагают, что это может происходить у беременных женщин.

Антитела денге: друг или враг?

Ранее в этом году две долгосрочные оценки населения в Центральной и Южной Америке показали, что иммунитет к денге защищает от последующих инфекций Зика. В одном исследовании , опубликованном в журнале Science, была изучена группа из 1453 жителей Бразилии, и было установлено, что наличие антител к денге до вспышки Зика было связано с уменьшением риска заражения Зика и меньшим количеством симптомов у тех, кто заразился этой болезнью. Другой, опубликованный в PLOS Medicine , следил за группой из примерно 3700 детей в Никарагуа, а также обнаружил, что иммунитет к денге защищает от симптомов Зика, хотя в этом исследовании не было обнаружено снижения общего числа инфекций.

Тот факт, что мы видим защиту, заставляет меня немного больше беспокоиться, на самом деле, это улучшение также может произойти, потому что оно подтверждает, что взаимодействие действительно существует.

– Обри Гордон, Университет Мичигана

«Мы ожидали, что увидим защиту», – говорит Гордон, соавтор исследования в Никарагуа. «Мы думали, что можем увидеть улучшение на хорошем уровне, но на данный момент у нас нет никаких доказательств этого».

Ожидание Гордона о том, что антитела к лихорадке денге могут и повредить, и помочь инфекциям Зика, появилось в результате предыдущих лабораторных экспериментов, и эпидемиологические исследования, в ходе которых было выявлено влияние перекрестной реактивности, зависят от концентрации, по крайней мере, когда речь идет о множественных инфекциях денге. У людей Гордон и ее коллеги наблюдали, что высокие уровни антител против одного типа буферов денге против другого, но более низкие уровни фактически усиливают заболевание при последующих воздействиях.

По словам Лим, то же самое может применяться к взаимодействиям денге-Зика. По ее словам, тот факт, что высокие концентрации антител к денге обеспечивают защиту у людей, говорит о том, что на другом конце спектра при более низких концентрациях может наблюдаться улучшение. «Если вы не видели защиты, то нет никаких возможностей для улучшения».

Группа Лим обнаружила доказательства того, что антитела к лихорадке денге могут усиливать инфекцию Зика у мышей. Но другие группы, которые использовали различные модели животных и экспериментальные протоколы, дали смешанные результаты. «Это все еще очень спорная область. Некоторые группы видят эффекты усиления, а другие нет », – говорит Лим. «Я думаю, что все открыты к идее, что это может произойти, но данные на данный момент не ясны».

Гордон соглашается с тем, что еще слишком рано исключать возможное улучшение. «Тот факт, что мы видим защиту, заставляет меня немного больше беспокоиться, на самом деле, это улучшение также может произойти, потому что оно подтверждает, что взаимодействие действительно существует».

Определение того, происходит ли ADE, особенно важно для текущих усилий по разработке вакцин против Зика, отмечает Альберт Ко , врач и эпидемиолог из Йельской школы общественного здравоохранения и автор исследования в Бразилии. «Вопрос в том, являются ли антитела, сделанные другом или противником вакцины против лихорадки денге, к последующим инфекциям, – говорит он ученому . «Очевидно, что мы должны быть осторожны, потому что есть исследования на мышах и в пробирке, которые обнаруживают усиление, но у людей мы еще не видим сигналов усиления».

Эффект от беременности

Одной из самых больших проблем в отношении Зики является способность вируса вызывать микроцефалию и другие серьезные врожденные дефекты . «Зика – это легкое заболевание, но большое влияние на общественное здравоохранение оказывают случаи заражения беременных женщин», – говорит Ко. «Как предыдущие антитела к лихорадке денге влияют на Зику, когда беременная женщина заражена, и как это повлияет на вертикальную передачу от матери к плоду – открытый вопрос».

Хотя исследователи еще не нашли ответ в когортах людей, недавняя работа с человеческими тканями и моделями животных дает подсказки, что ADE действительно может влиять на распространение Zika от беременной матери до ее развивающегося плода. Эта работа может все еще быть предварительной, но «общая картина, которая появляется, состоит в том, что эти перекрестно-реактивные антитела выглядят так, как будто они облегчают [передачу] вируса Зика через плаценту», – говорит Мехул Сутар , иммунолог из Университета Эмори.

Мы думаем, что Зика в присутствии антител к денге действительно наносит вред плаценте.

– Джин Лим, медицинская школа Икан на горе Синай

Несколько групп, в том числе Suthar , обнаружили, что вирус Zika может инфицировать клетки в плаценте, орган, который выполняет многие функции во время беременности, включая обеспечение иммунологического барьера между матерью и ее развивающимся плодом. В прошлом году Сутар и его коллеги сообщили в Cell Host & Microbe, что антитела к лихорадке денге могут усиливать развитие зика в тканях плаценты человека и макрофагах – первичном типе клеток, инфицированных вирусом. Они также обнаружили, что этот процесс зависит от Fc-рецепторов, белков, которые участвуют в трансцитозе, в процессе переноса молекул через плаценту.

Два недавно опубликованных исследования на грызунах также подтверждают эту теорию. Один из них, появившийся в журнале «Иммунитет» и проведенный Лим и ее коллегами, обнаружил, что у беременных мышей ранее существовавшие антитела к денге усиливали репликацию вируса Зика в плаценте и вызывали воспаление и повреждение органа. «Мы думаем, что Зика в присутствии антител к денге действительно наносит вред плаценте», – говорит Лим. «И это косвенно наносит ущерб развивающемуся плоду».  

В другом исследовании, опубликованном в прошлом месяце в журнале Science Advances , иммунолог Эшли Сент-Джон и ее команда в Медицинской школе Duke-NUS в Сингапуре сообщили, что присутствие антител к денге у беременных мышей приводит к усилению передачи вирусов Зика их плодам.

Хотя в обоих исследованиях на грызунах было обнаружено усиление инфекции Zika в плаценте мышей с иммунитетом к денге, и что эффект усиления зависел от Fc-рецепторов, сингапурская команда наблюдала подобные микроцефалии эффекты на плод, в то время как другая группа этого не делала. По словам Сент-Джона, это, вероятно, объясняется тем, что в ее исследовании использовались мыши, у которых иммунная система была неповрежденной, а Лим использовал иммунодефицитных мышей (более поздняя модель является обычной практикой при экспериментах с инфекциями Зика и денге, поскольку грызуны более устойчивы к вирусам, чем люди ). Однако «плоды не выживают при инфекции Зика в системе с ослабленным иммунитетом, поэтому наша система позволяет нам фактически изучать развитие плода», добавляет она.

Будущие исследования на людях и нечеловеческих приматах будут необходимы, чтобы убедиться, что этот процесс действительно происходит. «Я действительно думаю, что лихорадка денге может усилить заражение вирусом Зика», – говорит Лим. «Настоящий тест будет состоять в том, чтобы увидеть, происходит ли это у людей».

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *