Новости и мнения

Повышение антипсихотических препаратов

Химические вещества, которые изменяют способ упаковки ДНК, могут улучшить действие современных антипсихотиков.

В то время как антипсихотические препараты являются симптомами многих людей с шизофренией, около трети пациентов сопротивляются такому лечению. Новое исследование, проведенное Хавьером Гонсалесом-Маесо из Медицинской школы на горе Синай, предполагает, что эта разочаровывающая неразрешимость зависит от того, как упакована ДНК.

Гонсалес-Маэсо и его коллеги обнаружили, что антипсихотические препараты могут подавлять экспрессию глутаматных рецепторов в головном мозге, снижая их эффективность в качестве лечения шизофрении. Но исследователи также нашли способ усилить действие антипсихотических препаратов, сочетая их с лекарственными средствами, которые блокируют путь подавления генов. Они опубликовали свои результаты сегодня (5 августа) в журнале Nature Neuroscience .

Это открытие «представляет собой еще один важный путь научных исследований в наших усилиях по усилению терапевтического ответа при шизофрении», – сказал Питер Бакли , психиатр из Университета наук о здоровье штата Джорджия, который не принимал участия в исследовании.

Антипсихотические препараты второго поколения нацелены на рецепторы для двух химических веществ, сигнализирующих о мозге – дофамина и серотонина. В 2008 году Гонсалес-Масео установил, что серотониновые и глутаматные рецепторы взаимодействуют антагонистически, с серотониновыми рецепторами, связанными с психотическим поведением, и глутаматными рецепторами, связанными с подавлением этих симптомов. «Эти рецепторы делают противоположные вещи», сказал он. «Сигнальные пути, которые активируются одним, блокируются другим».

Теперь команда показала, что длительные дозы антипсихотических препаратов подавляют оба пути в лобной коре мыши – области мозга, участвующей в мышлении и восприятии. Таким образом, хотя лекарства могут уменьшать психотические эпизоды, вызванные чрезмерной активацией серотониновых рецепторов, они также препятствуют полезному действию глутаматных рецепторов.

Причина этого, как выясняется, заключается в том, что лекарства изменяют структуру ДНК таким образом, что ингибирует экспрессию гена глутаматного рецептора mGlu2. Длинные нити ДНК генома обертывают белки, называемые гистонами, чтобы аккуратно вписаться в ядро ​​клетки. Mitsumasa Kurita на горе Синай использовал антитела, которые распознают различные типы модификаций гистонов, и обнаружил, что клозапин, антипсихотическое лекарственное средство второго поколения, может изменять гистоны вблизи гена mGlu2 мыши после всего лишь 3 недель лечения. Препарат повышает уровень фермента под названием HDAC2, который изменяет гистоны перед mGlu2, поэтому они более плотно упаковывают ДНК. Это заставляет ген замолчать и препятствует выработке глутаматных рецепторов.

В результате ухудшаются психотические симптомы. Когда Курита загружал мозг мыши дополнительными копиями HDAC2, у грызунов вырабатывалось меньше глутаматных рецепторов и развивалось поведение, подобное шизофрении, такое как подергивание головы, гиперактивность и худшая производительность при выполнении задач с памятью.

Но путем введения грызунам SAHA, препарата, который ингибирует HDAC2, исследователи смогли обратить вспять эти эффекты. Уровень глутаматных рецепторов повысился, а поведенческие признаки исчезли. САХА даже усиливал антипсихотическое действие клозапина. Например, клозапин сам по себе снизил частоту подергивания головы у мышей на две трети, но добавление SAHA снизило эту частоту еще больше.

Гонсалес-Масео надеется, что эти результаты побудят других ученых разработать лекарства, которые блокируют HDAC2 в качестве способа лечения шизофрении в сочетании с антипсихотическими средствами. Но, как отмечает психиатр Герберт Мельцер из Школы медицины им. Файнберга Северо-Западного университета, ингибиторы HDAC не улучшили действие антипсихотиков в клинических испытаниях. «Действительно, практически все доказательства противоположны», – сказал Мельтцер, отметив, что вальпроат ингибитора HDAC был протестирован с весьма неоднозначными результатами. «Если будущие исследования не окажут большей поддержки этой стратегии, невозможно убедить скудные исследовательские доллары потратить на поиск других ингибиторов HDAC2 по этому показанию».

Гонсалес-Масео считает, что вальпроат является очень широким ингибитором, и он надеется, что лекарства, которые нацелены на HDAC2 более конкретно, будут проявлять более сильные эффекты. Действительно, лекарственные средства, которые непосредственно нацелены на рецепторы mGlu2, уже продемонстрировали некоторую перспективу в клинических испытаниях как способы контроля психотических симптомов.

M.Kurita и др. «HDAC2 регулирует атипичные антипсихотические реакции посредством модуляции активности промотора mGlu2», Nature Neuroscience , doi: 10.1038 / nn.3181

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *