Новости и мнения

Потеря регулятора микротрубочек блокирует созревание спермы

Новое исследование предполагает, что контроль динамики цитоскелета в дополнительных клетках сперматозоидов может помочь регулировать мужскую фертильность.

Согласно исследованиям, опубликованным сегодня (24 мая) в PLoS Genetics, микротрубочек-регулирующий фермент, являющийся неотъемлемой частью спермиогенеза, может стать мишенью для будущих контрацептивов или лечения бесплодия у мужчин. Международная группа исследователей определила новый фермент, KATNAL1, который, по-видимому, регулирует созревание сперматид у мышей, контролируя динамику цитоскелета, которая является центральной для развития сперматозоидов. Ученые надеются, что выяснение роли KATNAL1 в спермиогенезе может пролить свет на ранее неизвестные причины мужского бесплодия или послужить мишенью для негормональных мужских стратегий контрацепции.

«Это важное исследование», – сказал Ян Ченг, который изучает мужскую контрацепцию в Совете по народонаселению в Нью-Йорке и не участвовал в исследовании. Чен отметил, что это первое исследование, в котором сообщается о том, как потеря регулирующего микротрубочки фермента влияет на созревание сперматозоидов и открывает возможность использования стратегий для блокирования или удаления фермента в качестве обратимой или постоянной контрацепции.

«Часто бывает трудно понять, почему [мужчины бесплодны]», – объяснил ведущий автор книги Lee Research из Медицинского исследовательского института Queen в Эдинбурге, Шотландия. Чтобы пролить больше света на возможные мутации, ответственные за мужское бесплодие, Смит и его сотрудники лечили мышей мутагенным химическим веществом и проверяли самцов на бесплодие. Точечная мутация, присущая бесплодию только у мужчин и меньшему размеру яичка, была сопоставлена ​​с новым геном, который группа Смита называла KATNAL1 (KATANIN p60-связанный белок, разделяющий субъединицу Katanin p60 A-like1), после его высокой гомологии с KATANIN p60, ферментом Известно, что регулирует динамику микротрубочек.

Хотя KATNAL1 экспрессировался в различных тканях, включая мозг и печень, только яички мышей с мутированной формой гена казались чрезвычайно ненормальными, с меньшими, чем обычно, яичками. Сверхэкспрессия KATNAL1 в клеточной линии эмбриональных почек человека продемонстрировала эффект, аналогичный KATANIN, на цитоскелет, который регулирует динамику микротрубочек путем отделения нитей микротрубочек.

Мутация у бесплодных мышей локализована в АТФ-связывающем домене KATNAL1 и, по-видимому, снижает его функцию. У мышей с мутацией KATNAL1 зрелые сперматозоиды практически отсутствовали. Вместо этого исследователи обнаружили преждевременно отслоившиеся незрелые клетки в эпидидимусе, а флуоресцентная визуализация микротрубочек в клетках Сертоли показала, что мутированная экспрессия KATNAL1 коррелирует с меньшим количеством стабильных микротрубочек.

Динамика цитоскелета является критическим регулятором созревания сперматозоидов. Специализированный набор поляризованных клеток, называемых клетками Сертоли, пост-мейотическими сперматозоидами шаперона, развивающимися от округлого, богатого цитоплазмой незрелого состояния до их постного зрелого состояния, с отросшими хвостами и потерей избыточной цитоплазмы. Как пояснил Смит, сперма тесно связана с клетками Сертоли, такими как яблоки на яблоне, и полагается на них в качестве питательных веществ и транспорта в просвет семенных канальцев. Как и яблоки, зрелая сперма «выпадает» (известная как отшелушивание), когда «созревает». Транспорт и доставка питательных веществ в сперму зависят от динамических нитей микротрубочек.

«Мы определили новый путь, важный для мужской фертильности», – сказал Смит. Он сказал, что надеется, что дальнейшие исследования выявят других игроков, участвующих в регуляции KATNAL1 и динамике микротрубочек в созревании сперматозоидов. Возможно, что KATNAL1 или другой компонент этого регулирующего микротрубочки пути может быть негормональной мишенью для мужского контрацептива, добавил Смит.

Негормональные мужские контрацептивные стратегии привлекательны по нескольким причинам, говорит Мара Рот, эндокринолог из Вашингтонского университета, который не принимал участия в исследовании. По ее словам, многие мужчины хорошо реагируют на гормональную терапию, но от 5 до 10 процентов мужчин не показывают снижения количества сперматозоидов в ответ на гормоны. В отличие от женской гормональной контрацепции, которая нацелена на одно яйцо в месяц, стратегии мужских контрацептивов должны учитывать огромное количество сперматозоидов, вырабатываемых ежедневно, – до 1000 в секунду. И даже после вазэктомии, отметил Рот, некоторые мужчины не следят, чтобы убедиться, что их количество сперматозоидов снизилось. По ее словам, проблема использования KATNAL1 в качестве возможной мишени противозачаточных препаратов заключается в обеспечении того, чтобы их действие было обратимым и ограничивалось яичками.

Другие ученые согласились с тем, что определение роли KATNAL1 в клетках за пределами клеток Сертоли является важным следующим шагом. Регуляция цитоскелета внутри сперматозоидов также является важным компонентом созревания половых клеток, говорит Энн Сперри, которая изучает формирование головы сперматозоидов в Университете Восточной Каролины и не участвовала в исследовании. Некоторые сперматозоиды действительно созревали у мышей с мутацией KATNAL1, но неясно, нарушены ли их цитоскелеты, и способствует ли это также фенотипу бесплодия.

«KATNAL1 открывает многообещающие и интересные возможности для дальнейших исследований по этой теме, что продемонстрировано в этом прекрасном научном вкладе», – написал в своем исследовании Р.-Марк Пеллетье, который исследует созревание и бесплодие сперматозоидов в университете Монреаля и не принимал участия в исследовании. электронная почта. “Дополнительная информация о системной и местной ферментативной активности фермента может помочь прояснить его реальное значение в регуляции мужской фертильности. Однако полный резонанс для будущего лечения мужской фертильности и разработки негормональных мужских контрацептивов, основанных исключительно на использовании KATNAL1, может потребовать более поддерживающего исследования ».

Тем временем Смит надеется, что KATNAL1 может помочь исследователям понять больше механизмов, лежащих в основе мужского бесплодия. Он и его сотрудники надеются открыть больше регуляторов динамики микротрубочек в клетках Сертоли. По словам Смита, если этот путь лежит в основе бесплодия у мужчин, существует возможность использования генной терапии для его реверсии , чья группа в настоящее время пытается это сделать у мышей с мутацией KATNAL1.

LB Smith et al., «KATNAL1 Регуляция динамики микротрубочек клетки Сертоли важна для спермиогенеза и мужской фертильности», PLoS Genetics , 8 (5): e1002697, 2012.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *