Новости и мнения

Помешать настойчивости

Исследователи показывают, что активация эндогенной протеазы может устранить бактериальные персистенции.

Bacterial antibiotic resistance is widespread and presents ongoing challenges in treating infections. Бактериальная устойчивость к антибиотикам широко распространена и представляет постоянные проблемы в лечении инфекций. Менее известная, но не менее сложная проблема – это устойчивость к антибиотикам, когда бактерии, называемые персистентами, не чувствительны к антибиотикам, потому что мишени лекарств неактивны в этих спящих клетках. Группа Кима Льюиса в Северо-восточном университете в Бостоне, штат Массачусетс, ранее показала, что персистентам придают биопленкам свои лекарственно-устойчивые свойства. Теперь Льюис и его коллеги ликвидировали заражение биопленки производным лекарственного средства ацилдепсипептид под названием ADEP4 и показали, что он активирует протеазу в персистирующих клетках, заставляя их самостоятельно перевариваться. Их работа была опубликована в Nature сегодня (13 ноября).

«С точки зрения лечения или трансляционных исследований, [это исследование], вероятно, является одним из наиболее важных достижений, которые я видел в этой области более десяти лет», – сказал Гарт Эрлих , профессор микробиологии и иммунологии в медицинском колледже университета Дрексел в Пенсильвании, и не принимал участия в работе. «Это действительно преобразующий», продолжил он. «Тот факт, что им удалось уничтожить биопленочную инфекцию в глубоких тканях, по сути, неслыхан».

Основываясь на предыдущей работе по активному делению клеток, команда Льюиса предсказала, что ADEP4 активирует ClpP – протеазу, которая обычно идентифицирует и расщепляет неправильно свернутые белки – и в неактивных персистентах. Исследователи показали, что в стационарной популяции метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) лечение ADEP4 вызывало повсеместную неспецифическую деградацию белков, что позволяет предположить, что активация ClpP приводила к самопищению клеток. Один только ADEP4 не убивал все бактериальные клетки, что, как предположили авторы, связано с мутациями в ClpP, которые делают эти клетки устойчивыми к соединению. Но мутанты ClpP были восприимчивы к другим антибиотикам, поэтому комбинации ципрофлоксацина или рифампицина с ADEP4 приводили к снижению уровня S. aureus до уровня ниже уровня обнаружения in vitro как в биопленочных, так и в стационарных популяциях.

Окончательный тест эффективности ADEP4 пришел, когда ученые перешли на мышиную модель хронической инфекции биопленкой S. aureus . Они показали, что ADEP4 и рифампицин вместе удаляли биопленку из мышечной ткани мышей до предела обнаружения. «Это потрясающее оружие, чтобы убивать клетки», – сказал Льюис, – «оно особенно хорошо убивает тех, кого не делают обычные антибиотики».

Этот документ является «важным достижением в терапии против постоянных инфекций», сказал Дэниел Возняк , профессор микробиологии и микробной инфекции и иммунитета в Университете штата Огайо, который не принимал участия в работе. «Концепция использования или изменения пути в бактериях, которая обычно предназначена для нормального гомеостаза [и] нормальной клеточной биологии. , , это новый терапевтический поворот », добавил он.

«Красота этой системы является то , кажется, есть механизм для перехода непосредственно после стойкой бактерии населения, они в основном жуют себя изнутри» , пояснил микробиолог Линн Hancock , доцент молекулярных бионаука в Университете штата Канзас, который не был вовлечен в работе. Гиперактивация генов домашнего хозяйства и использование ADEP4 в сочетании с другими антибиотиками представляет собой «действительно новый подход к лечению инфекции», продолжил он.

Работа еще остается до того, как это лечение дойдет до клиники. Льюис объяснил, что ADEP4, по-видимому, хорошо работает для грамположительных патогенов, таких как S. aureus , но слишком велик для проникновения через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa , которая часто ответственна за персистирующие инфекции биопленки в легких кистозных больных фиброзом. Группа Льюиса в настоящее время сотрудничает с командой химиков для разработки и идентификации других небольших молекул, которые могут активировать протеазы у разных бактерий, и для производства вариантов ADEP4 с более высокой растворимостью и лучшей активностью. «Есть место для производства лучших аналогов», – сказал он.

«Еще более сложный тест» лечения, который Эрлих действительно хотел бы увидеть, «должен был бы использовать модель животного [с] имплантируемым устройством и посмотреть, сможет ли их терапия уничтожить биопленку» на имплантате, например винт или искусственный сустав, сказал он. «Если они могут искоренить это, это Святой Грааль».

Возняк отметил, что рассмотрение других антибиотиков помимо рифампицина в сочетании с ADEP4 in vivo будет полезно для перевода результатов. «На самом деле у клиницистов есть немного вариантов лечения толерантной инфекции Staph aureus , – сказал он, – поэтому было бы неплохо узнать, насколько широко это будет применимо». Он также хотел бы знать, насколько эффективен ADEP4 для лечения полимикробных инфекций. ,

Несмотря на остающиеся проблемы, эксперты полагают, что результаты команды все еще окажут влияние. Грамположительные патогены «являются достойной мишенью, потому что эти организмы являются основной причиной инфекции, связанной с больницей, и они часто толерантны и устойчивы к различным антибиотикам», сказал Хэнкок. «Приходить с новыми способами и стратегиями для их лечения – это. , , классная вещь.

«За последние 15 лет мы установили, что большинство этих хронических инфекций – это биопленки», – сказал Эрлих. «Впервые с этой статьей мы приближаемся к разработке методов лечения. Это, безусловно, выглядит обнадеживающим.

Б. П. Конлон и др. «Активированный ClpP убивает персистирует и уничтожает хроническую инфекцию биопленки», Nature , doi: 10.1038 / nature12790, 2013.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *