Новости и мнения

Первое знакомство с инфекционной формой приона

Предварительная структура неправильно свернутого белка, вызывающего коровье бешенство и болезнь Крейцфельдта-Якоба, выглядит как пружина спирального матраса.

Прионы млекопитающих общеизвестно сложны как субъекты структурной биологии, учитывая их нерастворимость и склонность к агрегации. Теперь исследователи преодолели эти трудности, чтобы выяснить предварительную структуру укороченной формы инфекционного приона (PrP Sc ), о которой они сообщают сегодня (8 сентября) в PLOS Pathogens .

«Впервые у нас есть структура инфекционного приона млекопитающих», – сказал Джузеппе Легнаме из Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati в Триесте, Италия, который не участвовал в этом исследовании. «Это очень важный документ», – добавил он.

«Что мы сделали, так это получили очень простое, очень предварительное представление о структуре этих прионов млекопитающих», – сказал соавтор исследования Хесус Рекена из Университета Сантьяго-де-Компостела в Испании.

Requena и коллеги создали укороченную форму PrP Sc путем инъекции лабораторного штамма прионов трансгенным мышам, которые экспрессируют усеченную форму нормального клеточного прионного белка (PrP C ), в котором отсутствует прикрепление мембранного якоря, присутствующего в полноразмерном PrP Sc. , В природе PrP C превращается в полноразмерный PrP Sc , который вызывает болезнь Крейтцфельда-Якоба у людей, скрепи у овец и болезнь коровьего бешенства. Отсутствие мембранного якоря укороченных PrP Sc у трансгенных мышей позволило исследователям выделить довольно однородную популяцию PrP Sc . Они подтвердили, что эта популяция была заразной, привив мышей дикого типа, у которых затем развились симптомы прионной болезни.

Авторы выполнили электронную криомикроскопию (крио-ЭМ) на молекулах PrP Sc , которые агрегируют в амилоидные фибриллы в мозге инфицированных животных. Они исследовали тысячи изображений, содержащих сотни фибрилл каждое, и произвели трехмерные реконструкции фибрилл. Их анализ показал, что основным элементом структуры PrP Sc является четырехсекционный β-соленоид, мало чем отличающийся от пружины матраса с четырьмя витками.

Соавтор Хольгер Вилле из Университета Альберты, Канада, ранее использовал рентгеновские дифракционные методы для исследования структуры PrP Sc , и эти результаты также показали, что прион состоит из β-соленоида с четырьмя цепями. «Когда вы получаете один и тот же результат с помощью различных методов, это дает вам уверенность, что вы на правильном пути», – сказал он.

Работа «дает более высокое разрешение изображения структуры инфекционных прионных частиц, чем это было возможно раньше», – сказал Дэвид Харрис из Медицинской школы Бостонского университета, который не принимал участия в работе. «Это очень важный вопрос, и на него очень трудно ответить», – сказал он.

Один открытый вопрос – как PrP C превращается в PrP Sc, чтобы заразиться, сказал Легнэйм. Команда Рекены показала структуру инфекционного приона, который является конечной точкой, добавил он. «Что вы не знаете, так это то, что происходит между тем, как прионный белок затем складывается в эту структуру. Это самая сложная и интересная вещь, над которой нам еще нужно поработать ».

Авторы признают, что еще многое предстоит изучить. Они уже работают над структурой полноразмерного PrP Sc, выделенного из ткани головного мозга человека и коров, зараженных коровьим бешенством. Они также заинтересованы в получении структуры с более высоким разрешением, которая могла бы предоставить гораздо больше деталей и, возможно, дать представление о других заболеваниях головного мозга.

«Структура прионного белка важна сама по себе, но мы также наблюдаем сближение парадигм в области нейродегенерации», – сказал соавтор Говард Янг из Университета Альберты. Он указал на сходство между прион-ассоциированными заболеваниями и болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. «Принимая во внимание эти фундаментальные механизмы, вы никогда не знаете, где произойдет дублирование и понимание в других областях», – сказал он. «Вот что действительно делает [эту работу] важной и захватывающей».

Е. Васкес-Фернандес и др., «Структурная архитектура приона инфекционных млекопитающих с использованием электронной криомикроскопии», PLOS Pathogens, doi: 10.1371 / journal.ppat.1005835, 2016.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *