Новости и мнения

«Отставшие» мыши нашли новую жизнь в качестве лучших моделей для аутизма

После многих лет неизвестности штаммы мышей с мутациями, в частности генами, попадают в центр исследований аутизма.

early 20 years ago, a new strain of mice debuted in a California laboratory. N в начале 20 лет назад в калифорнийской лаборатории дебютировал новый штамм мышей. У мышей отсутствовал ген SCN2A, который помогает нейронам передавать электрические токи. И исследование, объявляющее их происхождение, было последним словом по этому вопросу в течение многих лет.

Приблизительно десятилетие спустя создатель мыши, Морис Монталь , пожертвовал немногими животными, оставшимися из колонии. Он послал некоторых своих мышей другим исследователям, а некоторые закончили с командой в Хьюстоне, штат Техас. Но они тоже в итоге перестали работать с нагрузкой.

По мере того, как список генов, связанных с аутизмом, растет, большее количество этих моделей может оказаться в давно забытых исследованиях.

Возможно, единственным, кто продолжал работать с мышами, был исследователь докторской диссертации по имени Эдвард Гласскок , который привел мышей из Хьюстона в Университет Луизианы, когда он открыл свою собственную лабораторию. После нескольких лет работы, Гласскок обнаружил, что мутация в SCN2A может заглушить эффект другой мутации, которая вызывает внезапную смерть у людей с эпилепсией .

Это оказалось только началом возвращения мышей.

В июне 2016 года Кевин Бендер , исследователь аутизма, послал Гласскоку срочный запрос с просьбой о мышах. Запросы от двух других исследователей аутизма быстро последовали. Вскоре мыши были заселены в лабораториях Сан-Франциско, Балтимора и Франции.

«Я был удивлен, что их можно было так спешить», – говорит Гласскок, доцент кафедры клеточной биологии и анатомии в Университете штата Луизиана. «Когда я впервые начал работать с мышами, на моем радаре никогда бы не было того, что они были бы важным геном для аутизма».

Вырвал из безвестности

В то время как мыши SCN2A пребывали в безвестности, исследователи добились значительных успехов в понимании генетики аутизма. Первое исследование на мышах появилось в 2000 году, когда исследователи практически ничего не знали о генах, связанных с аутизмом. К 2014 году в результате серии массовых исследований секвенирования был составлен список из более чем 60 генов, имеющих тесные связи с этим заболеванием.

SCN2A возглавил этот список .

Два других гена, CHD8 и ANK2 , также были выдвинуты на передний план исследований аутизма – и, как и в случае с SCN2A , мыши, лишенные этих генов, были созданы годами ранее для несвязанных исследований . По мере того, как список генов, связанных с аутизмом, растет, большее количество этих моделей может оказаться в давно забытых исследованиях.

«Хорошо, что то, что вы создали 20 лет назад, все еще может иметь невероятно высокую актуальность», – говорит Бендер, доцент неврологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско.

Как и Бендер, Брейди Махер также попросил мышей SCN2A у Гласскока. Махер уже имел опыт поиска забытой модели мыши.

В 1996 году исследователи создали мышей с мутациями в TCF4 , который регулирует экспрессию других генов и играет ключевую роль в развитии иммунных клеток . Приблизительно десятилетие спустя исследователи узнали, что ген вовлечен в синдром Питта-Хопкинса, состояние, связанное с аутизмом.

Махер выследил мышей в литературе и нашел их в лаборатории Джексона в Бар-Харборе, штат Мэн. Ген помогает регулировать передачу сигналов нейронов в области мозга, участвующей в планировании, сообщил он в 2016 году в Neuron .

«Я уверен, что это случится снова пару раз, и, надеюсь, я буду первым, кто поднимет« мышь »и начнет работать над ней», – говорит Махер, доцент кафедры психиатрии и поведенческих наук в Johns. Медицинская школа Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд.

Переработка мыши

Поиск этих мышей иногда может быть сложным, потому что гены окрестны новыми именами с течением времени. TCF4 , например, имеет 17 имен, в том числе E2-2 ; и SCN2A содержал, среди многих других, намного более грубого прозвища NaChalpha (II) .

Хотя исследователи работали с мышами в течение многих лет, они не заметили каких-либо необычных поведений, потому что они в основном изучали мышей, у которых отсутствуют обе копии гена. Эти «нокауты» часто заканчиваются смертельным исходом, что может подавить интерес к их изучению в качестве моделей для медицинских состояний.

Я уверен, что это повторится пару раз, и я надеюсь, что я буду первым по делу, который подхватит [мышь] и начнет работать над ней. Брейди Махер,
Медицинская школа Джона Хопкинса

Например, в 2004 году Кейичи Накаяма и его команда описали созданных ими мышей, которым не хватало обеих копий CHD8 , затем названных Duplin , и сообщили, что мыши умирают внутриутробно . Они продолжили использовать мышей, чтобы исследовать роль гена в раке .

После того, как CHD8 возглавил список кандидатов на аутизм в 2014 году, как минимум пять команд бросились создавать и характеризовать свои собственные штаммы мутантов. Команда Накаямы победила их всех до глубины души.

«Мы были очень удивлены несколькими отчетами, опубликованными в 2012 году, показывающими, что CHD8 является часто мутирующим геном при аутизме», – говорит Накаяма, профессор молекулярной и клеточной биологии в Университете Кюсю в Японии. «В то время мы обсуждали, следует ли нам участвовать в области исследований [аутизма]. Учитывая, что у нас было мало опыта в поведенческих тестах на мышах, многие члены моей лаборатории не решались начать проект ».

В конце концов команда объединилась с экспертом по поведению мышей и показала, что мыши, у которых нет единственной копии CHD8, имеют необычное поведение, напоминающее аутизм .

Мыши, у которых не было одной копии SCN2A, также летали под радаром в течение многих лет.

Бендер изучал влияние мутаций SCN2A на культивируемые клетки. Следующим очевидным шагом было заставить мышь пропустить копию гена. Его поиск привел его к статье Монтала, где единственное описание мышей состояло в том, что они «размножаются нормально и кажутся функциональными».

Бендеру понадобился год, когда он впервые нашел бумагу, чтобы выследить мышей в лаборатории Гласскока и получить их. Когда мыши наконец-то прибыли, Бендер и его команда без ума от новых основателей колонии, что привело к целому новому направлению исследований.

«Их было так трудно найти, и мы действительно много ездили на грузе; мы дали им все имена из Книги Бытия », – говорит Бендер. Потомки, рожденные этими мышами, живы и процветают, и участвуют в исследованиях аутизма.

Эта статья была первоначально опубликована на Spectrum . Читать дальше

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *