Новости и мнения

Отключение гена

Ученые нашли способ реактивировать ген у мышей, который заглушается при расстройстве нервного развития, называемом синдромом Ангелмана.

Исследователи отключили ген у мышей, который подавлен в расстройстве, называемом синдромом Ангелмана, который вызывает судороги и задержки развития, среди других симптомов. Полученные результаты вселяют надежду на потенциальное излечение разрушительного расстройства, которым страдает примерно каждый пятый человек, и предполагают, что другие заболевания, заставляющие глушить гены, могут быть направлены на использование аналогичного подхода.

«Главная идея заключается в том, что вы можете снова включить ген», – сказал Сторми Чемберлен , генетик из медицинского центра Университета Коннектикута, который не принимал участия в исследовании. «Это действительно дает многообещающие результаты семьям с этим расстройством», а также пациентам с любым заболеванием, которое является результатом молчания функциональной копии гена, добавила она.

В 1965 году педиатр Гарри Энгельман впервые выявил синдром, расстройство нервного развития, которое может вызвать судороги, нарушения сна, проблемы с речью и проблемы с двигательным контролем, сказала Эйлин Браун , исполнительный директор Фонда синдрома Ангелмана и мать 21-летней девочки. Старшая дочь с болезнью. «За всеми этими людьми нужно будет заботиться всю оставшуюся жизнь», – сказала она.

Исследователи определили корень проблемы в 1997 году: пациенты не экспрессировали функциональную копию фермента убиквтин-лигазы E3A (UBE3A), который метит белки в мозге для деградации, говорит ведущий автор Бенджамин Филпот , невролог из Университета Севера Каролина, Чапел Хилл. В результате, несколько белков накапливаются в мозге до высоких уровней, нарушая функции нейронов.

У всех людей ген ube3a, который кодирует белок, экспрессируется только из материнской хромосомы, потому что ошибочная транскрипция гена отца репрессирует трансляцию копии отца. Дети с синдромом Ангелмана унаследовали копию материнского гена ube3a, который каким-то образом поврежден или удален, и у них нет возможности производить необходимый белок.

Поскольку люди с Ангелманом почти всегда имеют нормальную копию гена своего отца, Филпот и его коллеги задаются вопросом, можно ли включить функциональную копию для лечения расстройства. Команда провела тестирование клеточных культур на более чем 2000 соединений, которые активны в головном мозге или регулируют эпигенетическую экспрессию. Они флуоресцентно метили ген отца, так что «когда экспрессируется ген ube3a, клетки светятся», сказал Филпот. Только одно соединение, которое подавляло транскрипцию миссенс-транскрипта ube3a , вызывало флуоресценцию клеток. Поиск других лекарств, которые также подавляли транскрипцию репрессора, в конечном итоге привел исследователей к 15 дополнительным соединениям, которые также работали в клеточной культуре для активации трансляции отцовской копии ube3a .

Наиболее многообещающее соединение, лекарство от рака легких, называемое топотеканом, включало флуоресцентно меченную копию гена отца у трансгенных мышей, показывая, что это соединение может разбудить безмолвную копию отца гена ube3a in vivo.

По словам Чемберлена, в то время как другая группа успешно включила ген с использованием вирусного вектора, это первый раз, когда препарат на основе невирусного вектора показал такой же эффект.

Тем не менее, некоторые препятствия должны быть преодолены, добавила она. Могут быть нецелевые эффекты, когда исследователи более тщательно тестируют соединение. Кроме того, соединение могло проникнуть в мозг, но, возможно, не на достаточно высоком уровне, чтобы вызвать восстановление нейронов. Поиск правильной дозировки также будет ключевым. Дети, страдающие от Angelman, испытывают недостаток функционального белка UBE3A, но дети с аутизмом имеют переизбыток белка. «Важно получить правильную дозу ube3a », потому что слишком много может вызвать симптомы, подобные аутизму, сказал Чемберлен.

H.-S. Huang, et al. «Ингибиторы топоизомеразы подавляют спящий аллель Ube3a в нейронах», doi: 10.1038 / nature1072, 2011.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *