Новости и мнения

Новые методы лечения фенилкетонурии с целью ослабить узды на строгой диете

Биотехнологии разработали ферментативные заменители и генетически модифицированные пробиотики для лечения пациентов с редким нарушением обмена веществ.

До того, как скрининг новорожденных был введен в 1960-х годах, фенилкетонурия, редкое наследственное заболевание, при котором организм не способен должным образом метаболизировать аминокислоту фенилаланин, была разрушительным заболеванием. Без лечения накопление фенилаланина, ключевого компонента белков, которые мы едим, оказало токсическое воздействие на нервное и когнитивное развитие. В результате у пациентов часто развивались тяжелые психические расстройства, а также судороги, проблемы с поведением и психические расстройства.

Способность выявлять пациентов с фенилкетонурией (ФКУ) при рождении и лечить их с помощью диет с низким содержанием фенилаланина – привела к «гораздо лучшему результату для людей с ФКУ, чем раньше», – говорит Францжан ван Спронсен , педиатр, специализирующийся на наследственном метаболизме. болезни в университете Гронингена в Нидерландах. «Признавая это, мы должны учитывать, что диетическое лечение в социальном отношении очень трудно придерживаться».

Людям с ФКУ необходимо строго ограничивать потребление фенилаланина в рационе даже во взрослом возрасте, так как высокий уровень аминокислот может повредить центральную нервную систему в более позднем возрасте. Многие пациенты едят лечебную пищу, которая модифицирована с низким содержанием белка. Хотя вмешательство эффективно, оно сопряжено с затратами. «Так много о том, как мы знакомимся с новыми местами и отмечаем вместе с друзьями центры вокруг еды», – говорит Кристин Браун , исполнительный директор Национального альянса PKU (NPKUA), некоммерческой группы защиты пациентов и матери двух мальчиков с PKU. «Так что ФКУ очень изолирует».

После десятилетий небольшого прогресса в разработке не диетического вмешательства у пациентов может скоро появиться больше вариантов. Новые методы лечения, включая заменитель ферментов, одобренный для взрослых на прошлой неделе (24 мая) Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), и пробиотики с генной инженерией, которые в настоящее время проходят клинические испытания, направлены на то, чтобы помочь пациентам лучше контролировать свои уровни фенилаланина, одновременно снимая обуздывает их строгие диетические режимы.

Поддержание фенилаланина в крови в пределах, рекомендованных Американским колледжем медицинской генетики и геномики, может быть затруднено, особенно для взрослых. Опрос 2015 года, проведенный NPKUA, показал, что более 60 процентов взрослых с ФКУ сообщили о превышении рекомендуемого уровня по сравнению с 25 процентами лиц в возрасте до 18 лет (это заболевание встречается примерно у 1 на каждые 10 000–15 000 новорожденных в США) Взрослым может быть труднее придерживаться диеты ФКУ по ряду причин, считают авторы, включая отсутствие родительского надзора и отсутствие страхового покрытия на медицинское питание.

Так много о том, как мы испытываем новые места и празднуем с друзьями центры вокруг еды. Так что ФКУ очень изолирует.

– Кристина Браун,
Национальный Альянс ФКУ

До этого самого недавнего одобрения заменителя фермента, названного pegvaliase (Palynziq), одной из единственных доступных диетических терапий был Kuvan (сапроптерин дигидрохлорид) BioMarin, заменяющий кофактор, одобренный FDA в 2007 году, который связывает и усиливает активность фенилаланина. гидроксилаза (ПАУ), фермент, который метаболизирует фенилаланин. «Хотя Kuvan был полезен для некоторых людей, он на самом деле не приносит пользы значительной части нашего сообщества, и многие из этих людей все еще борются», – говорит Браун. «Для большинства людей, даже на Куване, им все равно приходится принимать лечебную пищу».

В целом, Kuvan более успешен для пациентов с более легкими формами PKU, говорит Шон Крист , профессор клинической нейропсихологии в университете Миссури. (Христос иногда работает с BioMarin в качестве платного консультанта и получает средства от компании на исследования.) Ведущая теория того, почему это происходит, объясняет он, заключается в том, что люди, у которых есть менее тяжелые формы заболевания, все еще вызывают ЛАГ, хотя в в меньших количествах и с более низкой эффективностью по сравнению со здоровыми людьми – препарат может помочь повысить активность существующего фермента. Однако при тяжелых формах ФКУ организм вообще не производит ЛАГ или делает это в формах, которые слишком деградируют, чтобы их можно было спасти.

Palynziq от BioMarin, с другой стороны, является ферментом, который метаболизирует фенилаланин, заменяя фермент ПАУ, дефицитный у пациентов с ФКУ. «Это здорово, что FDA одобрило. , , [Palynziq] », – пишет ван Спронсен в последующем электронном письме к « Ученому » . «Мы слышали очень многообещающие результаты [того, что вся жизнь пациентов изменилась, так как теперь, по крайней мере, некоторые из них могут обходиться без [специализированных] диет или увеличить свою толерантность к фенилаланину». (Ван Спронсен не участвовал в разрабатывает препарат, но он входит в консультативный совет BioMarin и получил финансирование на исследования от компании.)

В настоящее время Palynziq одобрен только в США и предназначен исключительно для взрослых пациентов с неконтролируемыми уровнями фенилаланина. Это идет с предупреждением черного ящика из-за риска анафилаксии, серьезной аллергической реакции, которая может быть фатальной без немедленного лечения. BioMarin заявляет, что стоимость лечения будет составлять примерно 192 000 долларов в год. Компания не предоставляла интервью после нескольких запросов.

Смотрите « Как препараты-сироты стали высокодоходной отраслью »

«То, что я хотел бы видеть, – это лечение для всех пациентов в любом возрасте», – рассказывает ван Спронсен The Scientist . «Поэтому я надеюсь, что BioMarin сможет доказать, что [Palynziq] безопасен и эффективен во время беременности и у маленьких детей».

Synlogic, основанная в Массачусетсе биотехнология, которая появилась из MIT, надеется лечить людей с ФКУ с использованием генно-инженерной бактерии.

Компания работает над перепрограммированием Escherichia coli Nissle – пробиотика, широко используемого в качестве добавки , выделенной из микробиома человека, – для удаления фенилаланина, который накапливается в крови. Разработчики внедряют гены из других кишечных бактерий, в том числе один, кодирующий переносчик фенилаланина, который может доставлять фенилаланин в клетки, и другие, которые кодируют ферменты, превращающие аминокислоту в метаболиты.

«Я думаю, что в целом существует большой интерес к микробиому, и поэтому мы очень рады возможности использования генетически модифицированного пробиотика для лечения ФКУ», – говорит Браун.

Как и Palynziq, продукт Synlogic, получивший название SYNB1618, нацелен на предоставление пациентам свободы выбора из более широкого ассортимента продуктов. «Мы рассматриваем это как двухэтапный процесс», – говорит ученый Аойф Бреннан , главный врач Synlogic. «Первый шаг – это контроль фенилаланина в крови пациентов. Следующий шаг – это смягчить диету, и есть надежда, что с этим продуктом пациенты, которые находятся под контролем, смогут добавлять натуральный белок в свой рацион ».

Прямо сейчас, чем больше вариантов мы можем предложить семьям с ФКУ, тем лучше.

– Шон Христос,
Университет Миссури

По словам Бреннана, исследования на мышиной модели ФКУ и здоровых нечеловеческих приматов показали, что SYNB1618 способен успешно снижать уровни фенилаланина после того, как животным вводили аминокислоту. Поскольку бактерии не открывают магазин в организме в течение длительного времени, пациентам необходимо принимать препарат каждый день.

SYNB1618 получил ускоренное назначение от FDA в апреле этого года, и в настоящее время он проходит фазу 1 / 2a клинических испытаний на взрослых. Несмотря на то, что доклинические данные многообещающие, «на данном этапе многое еще неизвестно», – говорит Бреннан.

Хотя способность увеличить естественное потребление белка пациентами является основной целью в этой области, «Святой Грааль лечения» будет лекарством, таким как генная терапия, говорит Христос. Хотя некоторые компании, в том числе BioMarin, в настоящее время изучают такие методы, «просто еще не было», добавляет он.

«Прямо сейчас, чем больше вариантов мы можем предложить семьям с ФКУ, тем лучше», – говорит Христос Ученому. «Мы даем варианты, которые могут соответствовать разному образу жизни, разным ситуациям, которые в конечном итоге [мы надеемся] повысят качество жизни каждого».

Смотрите « Семьи детей с редкими заболеваниями исследования топливной генной терапии »

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *