Новости и мнения

Новая роль дрожжевых интронов: помощь клеткам в стрессе

Два исследования оспаривают идею о том, что некодирующие последовательности являются просто «мусорной ДНК», демонстрируя, что они играют важную роль в регуляции роста клеток.

Исследователи долго ломали голову над тем, почему многие гены, кодирующие эукариотические белки, перемежаются с сегментами некодирующей ДНК, которые не имеют очевидной биологической функции. Эти так называемые интроны, как правило, выделяются из своей первоначальной последовательности между транскрипцией и трансляцией и быстро разрушаются до производства белка. Два исследования, опубликованные сегодня (16 января) в Nature, теперь показывают неожиданную роль интронов, по крайней мере, у дрожжей: многие из них задерживаются в клетках надолго после сплайсинга и играют важную роль в регуляции роста клеток в стрессовых условиях.

«Я нахожу довольно удивительным и захватывающим, что что-то вроде интрона, который обычно рассматривается как ненужный продукт, может играть такую ​​драматическую регулирующую роль при определенных физиологических условиях, таких как голод», – отмечает Юрг Белер , генетик из Университетского колледжа Лондона, который не был вовлечен ни в одно исследование.

С момента открытия интронов в 1977 году исследователи выдвинули несколько теорий, почему они существуют: например, они могут играть важную роль в регулировании экспрессии генов, задерживая время, необходимое для перевода ДНК в белок. Интроны также допускают альтернативный сплайсинг, процесс, который позволяет рибосомам собирать множество разных белков из одного гена. Но, тем не менее, люди всегда думали о интронах как о нежелательной ДНК, говорит генетик Шериф Абу Элела из Шербрукского университета в Канаде.

Обнаружение функции интронов в дрожжах было достигнуто независимо командой Элелы и другой исследовательской группой с помощью различных подходов. В одном из исследований исследователи из находящегося в Массачусетсе Института биомедицинских исследований под руководством биолога РНК Дэвида Бартела сделали открытие случайно: в несвязанном исследовании бывший аспирант Бартеля Джеффри Морган, в настоящее время работающий в лаборатории Джареда Раттера в Университете Юта обнаружила ряд сегментов интрона посредством секвенирования РНК в клетках дрожжей, которые были приостановлены в фазе пониженного роста клеток. Это предполагает, что интроны накапливаются в клетках, а не разрушаются.

После дальнейшего исследования команда обнаружила 34 интрона – около 11 процентов интронов дрожжей – которые оказались необычайно стабильными и задерживались вокруг комплекса сплайсосом, клеточного механизма, ответственного за удаление интронов из РНК перед мессенджером. «Похоже, они остаются связанными с некоторыми из этих компонентов сплайсосом, и это предотвращает их деградацию», – объясняет Бартель, хотя точно не знает, как именно.

Мы были бы удивлены, если бы дрожжи могли быть единственными видами, которые используют эти вырезанные интроны.

– Дэвид Бартел, Институт биомедицинских исследований Уайтхеда

Чтобы оценить потенциальную биологическую роль этих необычно стабильных интронов, команда использовала CRISPR, чтобы удалить их из генома дрожжей, и сравнила рост измененных клеток с нормальными клетками путем их совместного культивирования. Измененные клетки процветали по сравнению с клетками дикого типа, когда они оба имели доступ к обильным питательным ресурсам, но не в условиях очень ограниченных ресурсов. Напротив, клетки дикого типа процветали, когда пищи было мало, но не тогда, когда было что-то еще. Очевидно, что «эти стабильные интроны могут либо помочь, либо навредить» клеточным популяциям, говорит Бартел, замедляя рост в благополучных условиях, помогая клеткам дольше сохраняться во время голодания.

Другая исследовательская группа , во главе с Элелой, изначально намеревалась понять, почему у дрожжей вообще есть интроны. Чтобы выяснить это, его группа систематически создала библиотеку из 295 штаммов дрожжей, в которой у каждого штамма был удален отдельный интрон – проект, который команда начала в 2002 году, говорит Элела.

Удаление интронов замедляло рост клеток в бедных питательной средой, аналогично результатам Бартеля, но мало влияло на клетки, когда было много ресурсов. Группа Эеллы обнаружила, что многие интроны в геноме дрожжей – около 90 процентов – имели такой эффект при удалении.

Неясно, как интроны способствуют выживанию клеток в условиях голодания. Обе команды предложили механизм, посредством которого последовательности загромождают аппарат сплайсосомы и тем самым предотвращают его сплайсинг вновь транскрибированных интронов. В условиях дефицита питательных веществ это было бы полезно для выживания клеток, потому что это препятствовало бы тому, чтобы они не тратили впустую энергию на попытки роста в средах, в которых недостаточно доступных ресурсов. В поддержку этой идеи дополнительные эксперименты группы Эеллы показывают, что в голодных клетках интроны подавляют экспрессию генов рибосомного белка, необходимых для производства белка. Для него это говорит о том, что интроны позволяют сплайсировать и транслировать меньшее количество этих генов, что в конечном итоге замедляет клеточный метаболизм, снижает потребление энергии и тем самым помогает клеткам выживать дольше.

С другой стороны, замедление клеточного метаболизма будет вредным для процветающих условий, в которых у клеток достаточно ресурсов для роста. Основываясь на других экспериментах, исследователи предлагают модель, в соответствии с которой путь TORC1 – ключевой сигнальный каскад, который контролирует рост дрожжей в ответ на питательные вещества – стимулирует накопление интронов в средах с низким содержанием питательных веществ. В конечном счете, это поможет клеткам лучше справляться со стрессом, гарантируя, что клетка не израсходует драгоценные ресурсы, пытаясь производить белки и расти, когда питательные вещества ограничены. «Хороший дневной мусор – плохое дневное сокровище», – говорит Элела.

Для Белера идея имеет смысл. Он отмечает, что путь TORC1, как известно, уже регулирует выработку рибосомных белков, но через другие механизмы, говорит он. Таким образом, накопление интронов «кажется дополнительным уровнем контроля, который находится на уровне сплайсинга», отмечает он.

Бартель очарован результатами обеих групп, хотя он считает, что необычно стабильные интроны, которые он наблюдал в своем исследовании, могут играть иную роль, чем те, которые наблюдала группа Элелы. В то же время он задается вопросом, насколько консервативны такие функции интронов. «Есть много мест, где интроны могут иметь функции, – говорит он, – и мы были бы удивлены, если бы дрожжи могли быть единственным видом, использующим эти вырезанные интроны».

JT Morgan et al., «Вырезанные линейные интроны регулируют рост у дрожжей», Nature , doi: 10.1038 / s41586-018-0828-1, 2019.

J. Parenteau et al., «Интроны являются медиаторами клеточного ответа на голод», Nature , doi: 10.1038 / s41586-018-0859-7, 2019.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *