Новости и мнения

Надежда на мужскую контрацепцию

Небольшая молекула, которая ингибирует белок, важный для организации хроматина, может вызвать обратимую стерильность у мышей-самцов.

Ориентация на белок, важный для организации хроматина, может стать новой стратегией контроля рождаемости у мужчин. Правильная регуляция динамики хроматина имеет решающее значение для правильного развития сперматозоидов, и мыши с изменениями в белке, который является центральным для организации хроматина, бесплодны. Теперь ученые показывают, что лечение мышей препаратом, который, как известно, ингибирует этот белок, препятствует развитию сперматозоидов и делает животных бесплодными, но прекращение лечения позволяет возобновить выработку сперматозоидов, а мышам производить нормальные пометы.

Результаты, опубликованные сегодня (16 августа) в Cell , предполагают, что нацеливание на этот белок может привести к безопасному, обратимому методу негормональной мужской контрацепции – долгожданной цели, которая до сих пор не была реализована в качестве альтернативы наряду с презервативами и вазэктомиями. ,

«Это потрясающие результаты, которые являются чрезвычайно многообещающими [для мужской контрацепции]», – сказала Диана Блит , которая исследует мужскую контрацепцию в Национальном институте здоровья ребенка и развития человека, но не участвовала в исследовании.

Методы гормональной мужской контрацепции уже хорошо известны, сказал Блит. «Мы очень хорошо понимаем гормональную систему», – отметила она. «Мы знаем механизм, почему он работает, насколько хорошо он работает и насколько он безопасен», – пояснила она, отметив, что мужская гормональная контрацепция работает как минимум так же, как и обычная женская оральная контрацептивная таблетка. Но таким противозачаточным средствам еще предстоит преодолеть значительные препятствия, прежде чем они попадут на рынок.

Во-первых, стратегия, которая включает введение гормона (обычно прогестина), чтобы остановить выработку тестостерона и, таким образом, ингибировать развитие сперматозоидов, недостаточно подавляет выработку спермы у каждого мужчины. Также требуется дозировка достаточного количества экзогенного тестостерона для поддержания либидо и мышечной массы, но в настоящее время на рынке нет дешевого и легко применяемого тестостерона. Кроме того, мужская контрацепция на основе гормонов может вызывать побочные эффекты. В отличие от побочных эффектов женской гормональной контрацепции, они не могут быть сбалансированы с риском беременности, который часто выше, отметил Джон Амори из Университета Вашингтона. Поскольку мужчины не подвержены одинаковым медицинским рискам беременности, существует более высокая планка, гарантирующая, что контрацепция, назначаемая здоровым мужчинам, не несет рисков. Наконец, несмотря на всемирные исследования, предполагающие общественную восприимчивость к противозачаточным таблеткам для мужчин, фармацевтические компании больше не финансируют разработку таких лекарств.

Некоторые из этих проблем побудили исследователей искать негормональный способ временно вызывать бесплодие у мужчин, который должен вызывать меньше побочных эффектов и быть более привлекательным для фармацевтики. Работа Амори, например, показала, что соединение, которое нацелено на путь развития сперматозоидов ретиноевой кислотой, обратимо ингибирует выработку сперматозоидов. Потенциал препарата ограничен тем фактом, что мужчины, принимающие препарат, не могут употреблять алкоголь без тошноты – побочного эффекта, который он в настоящее время пытается обойти.

Настоящее исследование основано на предыдущей работе Дебры Вольгемут из Колумбийского университета, которая показала, что BRDT – специфичный для семенников член семейства бромодомен-содержащих белков, которые важны для регуляции организации хроматина в различных тканях, – имеет решающее значение для нормального развития сперматозоидов у мышей. , Усечение BRDT оказывает «удивительное влияние на развитие гаплоидной спермы», сказал Вольгемут, который не участвовал в текущем исследовании. Удаление первого бромодомена приводит к образованию укороченного белка и, следовательно, к аберрантной организации и упаковке ДНК в полученных клетках сперматозоидов. Сперматиды не способны нормально удлиняться у мышей-мутантов, что приводит к снижению выработки сперматозоидов, деформации сперматозоидов и бесплодию.

Чтобы проверить возможность того, что лекарственное средство, ингибирующее BRDT, JQ1, может иметь потенциал в качестве мужского контрацептива, Мартин Мацук из Медицинского колледжа Бейлора и его сотрудники ежедневно вводили мышам-самцам препарат и исследовали объем их яичек. Этот объем, который отражает количество сперматозоидов в яичках, уменьшился на 60 процентов за 6 недель лечения. Количество сперматозоидов у этих мышей было почти на 90 процентов ниже, чем у контрольных мышей, и подвижность сперматозоидов также снизилась у мышей, обработанных JQ1, что в совокупности привело к бесплодию. Хотя известно, что JQ1 ингибирует родственные белки, экспрессируемые в других частях тела, мыши, по-видимому, не имеют других эффектов от лечения JQ1, и нормальные уровни гормонов у обработанных мышей предполагают, что бесплодие не было результатом гормонального дисбаланса.

Более внимательный взгляд на образование сперматозоидов у мышей, обработанных JQ1, позволяет предположить, что развитие сперматозоидов было в первую очередь заблокировано после того, как сперматозоиды подверглись мейозу, но до того, как они начали процесс удлинения – стадия, аналогичная той, которая наблюдается у мышей с мутацией BRDT. Важно отметить, что мыши восстановили способность производить щенков после нескольких недель приема препарата.

Обратимость лечения, вероятно, объясняется тем фактом, что исследователи нацелены на сперматозоиды на полпути развития, а не на вспомогательные клетки, которые поддерживают развитие сперматозоидов из стволовых клеток, отметил Майкл Грисуолд , который изучает развитие сперматозоидов в Университете штата Вашингтон, но сделал это. не участвовать в исследовании. Это «отличное место для подавления, потому что вы не получаете сперматозоиды, но не воздействуете на стволовые клетки, что делает [лечение] обратимым», объяснил он.

Кроме того, поведение спаривания было нормальным у обработанных мышей – важное качество для мужской контрацепции, объяснил Амори: «Мужчины не заботятся об уменьшенном объеме яичка – они заботятся о сексуальном влечении».

Остается неясным, действует ли JQ1, в первую очередь, на BRDT и нарушая организацию хроматина, или ингибирует других членов семьи, экспрессирующихся во время развития спермы. Matzuk и его коллеги изучили экспрессию генов у мышей, обработанных JQ1, и у контрольных мышей и увидели снижение экспрессии многих генов, важных для мейоза, предполагая, что JQ1 может работать, воздействуя на транскрипцию набора важных генов для сперматогенеза. Кроме того, поскольку JQ1 также ингибирует связанные с BRDT белки, исследователи должны следить за долгосрочными побочными эффектами, не обнаруженными в данном исследовании, отметил Мацук. В будущем будет важно разработать лекарства, которые избирательно нацелены на БДРТ.

«Задача состоит в том, чтобы найти новый специфический ингибитор [BRDT] и убедиться, что он безопасен и эффективен», – сказал Амори. «Но с точки зрения первых шагов, это – А.»

М. М. Мацук и др., «Низкомолекулярное ингибирование BRDT для мужской контрацепции», Cell , 150: 673-684, 2012.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *