Новости и мнения

Мутации в одном гене связаны с двумя отдельными врожденными дефектами

Мутации в одном гене связаны с двумя отдельными врожденными дефектами

Согласно новому исследованию, связывающему данные о мышах и людях, одна и та же сеть транскрипционных факторов может быть ответственна как за расщелину нёба, так и за дефекты нервной трубки.

Дефекты нервной трубки, такие как расщелина позвоночника, когда часть спинного мозга не закрывается, могут быть вызваны теми же генами, которые приводят к расщелине губы и неба, согласно отчету на прошлой неделе (25 января) в книге «Молекулярная генетика человека» . Ранее ученые полагали, что биологические события, связанные с развитием нервной трубки и лица, не связаны, но эти новые результаты, полученные как на мышиной модели, так и на образцах человека, связывают их таким образом, который может иметь отношение к времени и степени активности этих генов.

То, что сделали исследователи, «весьма примечательно. , , , Они предполагают, что эти три гена образуют сеть, которая является фундаментальным путем для множества морфогенетических процессов развития », – говорит Мэри Маразита , директор Центра черепно-лицевой и зубной генетики Университета Питтсбурга. Она не участвовала в исследовании, но сотрудничала с несколькими его авторами в прошлом. «Я не могу дождаться, чтобы вернуться к некоторым из наших расхождений с этой идеей».

Расщелина губы и неба являются одними из наиболее распространенных врожденных дефектов, затрагивающих примерно один из каждых 700 родов. Они происходят, когда клетки, образующиеся по обе стороны головы, не растут полностью до центра лица, где они обычно соединяются. Это может оставить отверстие в верхней губе или небе ребенка. Дефекты, по-видимому, встречаются в семьях, и предыдущие исследования выявили, по крайней мере, 50 частей генома, связанных с повышенным риском расщепления.

Юсеф Коуса , в настоящее время клинический сотрудник Детской национальной системы здравоохранения в Вашингтоне, округ Колумбия, и ведущий автор исследования, аспирант, занимающийся разведением трансгенных мышей в надежде понять, как один ген, регуляторный фактор интерферона 6 ( IRF6 ), повлиял на формирование заячья губа и небо. Но у одного из зародышей, которые он выращивал, были странные дефекты, не связанные со вкусом, поэтому он принес его своему наставнику по исследованиям, Брайану Шютту , молекулярному генетику из Университета штата Мичиган.

Гомеостаз IRF6 – это то, что действительно важно. Вы должны иметь это «волшебное количество Златовласки».

Брайан Шютте, Университет штата Мичиган

Это было совсем не похоже на то, что видел Коуса раньше. Среди нескольких поразительных деформаций у эмбриона мыши, который сверхэкспрессировал ген, отсутствовала часть его черепа и мозга, что указывало на дефект в нервной трубке, полый цилиндр, который формирует предшественник головного и спинного мозга. Это было не то, что команда планировала изучать, но это было «настолько удивительно, что нам нужно было заниматься этим», – говорит Шутте.

Через девять лет и около 3000 экспериментов ученые определили группу генов, участвующих в развитии как нервной трубки, так и неба.

Команда начала с разведения большего количества мышей, которые сверхэкспрессировали IRF6 и показали признаки дефектов нервной трубки. Они выдвинули гипотезу, что если бы гиперактивный ген вызывал дефект, скрещивание первых мышей с теми, которые не экспрессировали IRF6, выровняло бы вещи и создало бы нормально выглядящих мышей. Это сделал.

Но они также обнаружили, что как избыточная экспрессия, так и недостаточная экспрессия IRF6 приводят к дефектам, хотя и в разных частях эмбриона. Слишком много IRF6, и у эмбрионов были дефекты в верхней части нервной трубки, как у первого найденного Коуза эмбриона. Слишком мало, и у них были структурные дефекты на хвосте, что, по словам команды, может быть или не быть связано с дефектом нервной трубки.

Исследователи не искали расщепления у этих конкретных мышей, хотя предыдущие исследования показали, что у 100 процентов мышей, у которых отсутствует IRF6, развиваются эти виды уродств.

« Гомеостаз IRF6 – это то, что действительно важно. Вы должны иметь это «волшебное количество Златовласки». Если у вас слишком много, это вызовет один врожденный дефект, если у вас его слишком мало, это вызовет другой врожденный дефект », – говорит Шютте.

Эффекты, по-видимому, опосредованы влиянием IRF6 на два транскрипционных фактора – фактор транскрипции AP2A (TFAP2A) и зернистую головку, подобную 3 (GRHL3), которые, как уже было известно, играют роль в развитии губы и неба. Как ни странно, хотя они развивались в различные дефекты, как избыточная экспрессия, так и недостаточная экспрессия IRF6 приводили к понижающей регуляции GRHL3 и TFAP2A.

Исследователи использовали «огромное количество животных». , , это способствует уверенности в результате », – говорит Катерина Вальц , директор Отдела моделирования заболеваний человека в Университете Майами, который не принимал участия в исследовании. Она добавляет, что физические характеристики мышей в исследовании были «действительно поразительными и впечатляющими».

Чтобы увидеть, функционирует ли IRF6 схожим образом у людей, Шутте обратился в больницы по всей стране, где хранились образцы пациентов с дефектами нервной трубки. Эти образцы, как правило, трудно найти, так как, по оценкам исследователей, на каждые 10 000 рождений в Соединенных Штатах страдают от 3,3 до 27,9 человека, и многие дети не выживают. В сотнях образцов его команда обнаружила две разные мутации IRF6 у двух пациентов с расщелиной позвоночника, предполагая, что ген участвует в развитии нервной трубки человека, а также мыши.

Ни один из образцов не позволил предположить, что у пациентов-людей одновременно возникли дефекты нервной трубки и расщепления. Предыдущее эпидемиологическое исследование даже показало, что пациенты с расщелиной губы или неба были даже реже, чем население в целом, имели расщелину позвоночника. Тем не менее, у одного пациента в исследовании с расщелиной позвоночника была та же самая мутация в IRF6, что и у пациента из более раннего исследования с распространенной формой расщелины губы и неба, показывая, что вариант связан с врожденными дефектами в разных тканях, которые развиваются в разных время и место. «Мы абсолютно не понимаем этого», – говорит Шютте.

Исследователи полагают, что разница может заключаться в генетическом происхождении пациента или воздействии окружающей среды, но это вопрос будущей работы. Команда надеется, что работа приведет к улучшению способности оценивать генетические факторы риска для семей и, конечно, в конечном итоге, к профилактике.

«Когда мы думаем об открытии генов и определении наследственности, нам может не потребоваться искать больше, больше, больше генов», – говорит Куза. «Ответ может быть в некоторых генах, которые мы уже хорошо знаем».

YA Kousa et al., «Генетический путь TFAP2AIRF6GRHL3 сохраняется при нейруляции», Human Molecular Genetics , doi: 10.1093 / hmg / ddz010, 2019.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *