Новости и мнения

Мнение: заставить вакцины против рака работать

Вооруженные правильной адъювантной системой, вакцины готовы для борьбы с одним из самых трудноизлечимых заболеваний в мире.

Более четырех десятилетий и миллиардов долларов с тех пор, как президент Ричард Никсон объявил войну раку, эта болезнь по-прежнему остается второй по частоте причиной смерти в США. По данным Американского онкологического общества, в 2015 году ожидается, что около 600 000 американцев умрут от рака, в то время как более 1,6 миллиона новых случаев рака, по оценкам, были диагностированы. Хотя мы узнали много нового о болезни и улучшили результаты для многих пациентов, мы по-прежнему полагаемся на хирургическое лечение, химиотерапию и облучение для лечения рака, как мы это делали четыре десятилетия назад. Но, как показало широко распространенное секвенирование опухолей, нет двух идентичных видов рака, что ограничивает эффективность таких стратегий гомогенного лечения.

Одной из сил, частично приспособленных для борьбы с таким разнообразием раковых заболеваний, является иммунная система, которая постоянно патрулирует организм для смертельных инопланетных захватчиков, таких как патогены и аномальные клетки. Подходы иммунотерапии – и, в частности, противораковые вакцины – используют и повышают способность иммунной системы распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

На сегодняшний день несколько кандидатов на вакцины дали последовательные и воспроизводимые терапевтические ответы во многих доклинических исследованиях. Однако перевод такого доклинического успеха в клинику оказался трудным. На самом деле, sipuleucel-T, вакцина против прогрессирующего рака предстательной железы, является единственной терапевтической противораковой вакциной, одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Ограниченный успех этих вакцин в клинике в основном обусловлен отсутствием антигенов, ассоциированных с опухолью (TAA; белки, экспрессирующиеся на или во многих или большинстве типов рака), которые иммунная система считает чужеродными. Но высокий процент отказов не лишает возможности этого подхода. Скорее исследователи должны теперь сосредоточиться на оптимизации противораковых вакцин, выбирая соответствующие антигены и эффективные адъювантные системы, чтобы вызвать эффективные иммунные ответы и преодолеть механизмы уклонения от иммунитета.

Одна из попыток улучшить вакцины против рака направлена ​​на использование иммунных адъювантов, которые могут усилить способность вакцины стимулировать ответ, который приводит к долгосрочной защите. Несколько классов адъювантов были протестированы как часть составов противораковых вакцин, включая соли квасцов, бактериальные продукты, такие как липополисахариды, липосомы и цитокины. К сожалению, большинство таких адъювантов обладают лишь умеренной эффективностью в сочетании с проблемами токсичности, которые создают значительные регуляторные барьеры. Фактически, адъюванты на основе солей квасцов были единственными, которые использовались клинически в США до 2010 года, когда FDA одобрил монофосфориллипид А (MPL) в сочетании с гидроксидом алюминия в качестве адъювантного компонента Cervarix, профилактической вакцины против Вирус папилломы человека (ВПЧ). Эти проблемы представляют серьезную проблему для исследователей в выборе подходящих адъювантов.

Однако недавние успехи в понимании того, как раковые клетки избегают иммунной атаки и как ключевые костимулирующие молекулы участвуют в регуляции иммунных реакций, позволили создать адъюванты с известными молекулярными действиями и желаемыми активностями, а именно, для увеличения количества и качества врожденных и адаптивный иммунитет и подчиненный регуляторный иммунитет. Поскольку клеточную и молекулярную гетерогенность рака трудно преодолеть с помощью одной мишени, объединение нескольких адъювантов, направленных на несколько мишеней, будет целью вакцин следующего поколения.

Одна конкретная цель новых адъювантных систем состоит в том, чтобы преимущественно активировать Т-клеточный иммунитет, одновременно обращая индуцированное опухолью ингибирование Т-клеток. Некоторые из этих адъювантов, в том числе анти-CD137, анти-CD134, анти-CTLA-4 и анти-PD-1, уже по отдельности или в комбинации уже продемонстрировали значительную перспективу в доклинических или клинических исследованиях. В том же ключе мы недавно продемонстрировали, что комбинация двух различных классов адъювантов с различными механизмами действия – SA-4-1BBL в качестве костимулирующей молекулы и MPL – нетоксичный, одобренный FDA агонист Toll-подобного рецептора 4 – обладала высокой эффективностью в двух доклинических моделях опухолей. SA-4-1BBL оказывает плейотропное и сильное положительное влияние на эффекторные клетки врожденного и адаптивного иммунитета, в то же время отрицательно воздействуя на регуляторные иммунные ответы без обнаруживаемой токсичности.

Хотя война с раком в последние несколько десятилетий не показала многообещающих результатов, недавнее одобрение FDA двух прорывных иммунотерапевтических агентов, анти-CTLA-4 ( ипилимумаб ) и анти-PD-1 ( пембролизумаб ) против метастатической меланомы, поставило иммунотерапию рака в передний край лечения рака. Эти клинические разработки, наряду с более полным пониманием иммунной системы, предоставляют большие возможности для дальнейшего ускорения разработки более эффективных и менее токсичных стратегий. В области противораковых вакцин, помимо включения новых TAA, которые являются иммуногенными и специфичными для опухоли, потребуются адъювантные системы, которые генерируют эффекторные иммунные ответы, чтобы стимулировать иммунную систему для борьбы с этим смертельным заболеванием.

Абхишек Шривастава – доктор наук, сотрудник отделения хирургии Национального института рака, где он разрабатывает новые стратегии иммунотерапии против распространенных видов рака. Хавал Ширван, эксперт по исследованиям противораковых вакцин, является профессором и доктором Майклом и Джоан Гамильтон Кафедрами в Университете Луисвилла.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *