Новости и мнения

Мнение: вводящие в заблуждение испытания наркотиков

Неполный отчет Амгена о раннем крупном исследовании эпоэтина ввел в заблуждение медицинское сообщество о рисках и преимуществах препарата от анемии – и помог сделать Амген богатым.

Нормальное исследование гематокрита, проведенное в середине 1990-х годов, было крупнейшим исследованием, когда-либо проводившимся для сравнения применения эпоэтина, лекарственного средства, стимулирующего выработку крови, для лечения диализных пациентов, страдающих анемией или количеством эритроцитов ниже нормы. называется гематокрит. У здоровых людей от 39 до 45 процентов их крови состоит из эритроцитов. Тяжелая анемия, гематокрит ниже 25 процентов, может усиливать работу сердца, вызывать выраженную усталость и требовать переливания крови.

Большинство пациентов на диализе нуждаются в некотором количестве эпоэтина или аналогичного препарата, чтобы избежать тяжелой анемии, и чем выше желаемый гематокрит, тем выше требуемая доза. Цель исследования – сравнить эффекты стандартных доз эпоэтина, которые поддерживают гематокрит у пациентов на уровне около 30 процентов, и гораздо более высокие дозы, чтобы поднять уровень гематокрита до нормы (42 процента). Исследование было остановлено в начале мая 1996 года, всего через 29 месяцев после его начала, из-за тенденции к увеличению смертности и сердечных приступов у пациентов, получавших более высокие дозы эпоэтина. Это было первое испытание результатов, которое показало, что эпоэтин может быть вредным. В редакционной статье, опубликованной в августовской публикации 1998 года об исследовании в Медицинском журнале Новой Англии , описывалось, как «неутешительно», наблюдается тенденция к увеличению числа смертей в группе с более высокой дозировкой, но утверждается, что исследование все еще поддерживает рекомендации Национального Рекомендации Фонда почек, опубликованные годом ранее, о том, что достаточное количество эпоэтина должно использоваться для поддержания гематокрита между 33 и 36 процентами – верхняя половина рекомендации Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в то время – для уменьшения переливаний, улучшения качества жизни и, возможно, уменьшить количество смертей

В марте 2012 года, 14 лет спустя, я опубликовал свой собственный анализ исследования, основанный на отчете Amgen о клинических испытаниях, который я получил по запросу Закона о свободе информации. Результаты были совершенно разными.

В 1998 году, хотя риск смерти и сердечного приступа был значительно выше среди пациентов, получавших более высокие дозы эпоэтина, редакторы NEJM по сообщениям согласились с позицией Амгена о том, что статистику следует скорректировать, поскольку компания и лидеры испытаний досрочно прекратили исследование, основываясь на рекомендация совета по мониторингу безопасности данных. Таким образом, результаты испытаний, как сообщалось, показывают только тенденцию к увеличению вреда, а не убедительные доказательства. В документе 1998 года не сообщалось о нескорректированной статистике и не указывалось, что применяемые статистические правила требовали, чтобы значение p достигало 0,00088, чтобы считаться значимым, что является гораздо более высоким показателем, чем традиционные 0,05. Это также не было оценено большинством экспертов.

Согласно публикации NEJM 1998 года, единственным определенным риском от более высоких доз эпоэтина был повышенный риск свертывания фистулы, из которой берется кровь для проведения гемодиализа, что является распространенной и менее серьезной проблемой. И группа с более высокими дозами выиграла от меньшего количества переливаний и более высоких показателей компонента «физической функции» качества жизни.

Таким образом, хотя публикация NEJM 1998 года не рекомендовала высокие дозы эпоэтина для определения гематокрита до 42 процентов из-за тенденции к увеличению рисков, она также выявила явные преимущества от превышения целевого показателя гематокрита на 30 процентов – меньшее количество переливаний крови и лучшее качество жизни. Употребление эпоэтина уже начало увеличиваться после выпуска руководства KDOQI Национального фонда почек 1997 года, которое, между прочим, финансировалось Amgen. После публикации статьи NEJM использование эпоэтина у пациентов, находящихся на диализе, резко возросло, и в одних только США он стал рынком стоимостью 2,5 миллиарда долларов в год.

К 2006 году новые рекомендации KDOQI, вновь поддержанные Amgen, рекомендовали всем пациентам на диализе и болезнях почек получать дозы эпоэтина для поддержания гематокрита от 33 до 39 процентов на основе улучшения качества жизни, приводя в качестве доказательства нормальное испытание гематокрита и некоторые меньшие. испытания.

С другой стороны, результаты моего собственного анализа, опубликованного в марте этого года в Kidney International , показали, что показатели качества жизни не улучшились в группе с более высокой дозировкой. Результаты, которые я нашел в отчете Amgen, поданном в FDA в 1996 году, показали, что большие дозы эпоэтина для нацеливания на более высокий гематокрит вообще не улучшали качество физической функции компонента жизни и значительно увеличивали риск смерти, сердечного приступа, другие тромботические явления и госпитализации.

Единственная выгода от более высоких доз эпоэтина заключалась в уменьшении переливаний, хотя польза была незначительной: нужно было лечить 10 пациентов в течение 14 месяцев при дополнительных затратах на эпоэтин около 200 000 долларов, чтобы избежать переливания одного человека. Увеличение числа госпитализаций еще больше увеличит общую стоимость более высоких доз эпоэтина.

Поразительно разные результаты были связаны с тем, что публикация NEJM 1998 года заменила предопределенные результаты и анализы статистическими корректировками и последующими оценками, включая замену общего отсутствия влияния более высоких доз на показатели физической функции на наблюдение, что пациенты с более высокими показателями физической функции имели более высокий гематокрит, предположительно потому, что более здоровые пациенты лучше реагируют на эпоэтин. Формулировка была достаточно неясной, что даже в рекомендациях KDOQI по анемии неверно истолковываются результаты качества жизни, поскольку они указывают на то, что более высокие дозы эпоэтина для нацеливания на более высокий гематокрит вызвали улучшение качества жизни, хотя на самом деле результаты испытаний не показали улучшения.

Академические авторы публикации 1998 года заявляют, что не собирались вводить в заблуждение, утверждая, что редакторы NEJM удалили из черновиков все неблагоприятные результаты, о которых я сообщил в 2012 году. Они также заявляют, что публикация 1998 года явно не поощряла нацеливание на гематокрит до 42 процентов. Однако в публикации 1998 года не было ясно, как и в моем докладе, что большие дозы эпоэтина несут в себе большие риски, тогда как единственным преимуществом было незначительное снижение риска переливания крови при больших денежных затратах.

Конечно, даже если не было преднамеренного обмана, эффект заставлял экспертов говорить, что нацеливание гематокрита на около 42 процентов с использованием более высоких доз эпоэтина улучшало качество жизни и уменьшало переливание крови, а также мешало им говорить, что такое лечение значительно увеличивает смертность, сердечные события , тромботические события и госпитализации. Amgen контролировал дебаты, и к 2012 году заработал 37 миллиардов долларов от продаж эпоэтина только в Соединенных Штатах.

И если целью было не ввести в заблуждение, то почему бы просто не опубликовать последующие статьи, разъясняющие результаты, особенно результаты качества жизни? В состав рабочих групп по анемии, которые разработали рекомендации KDOQI, входил один из авторов NEJM 1998 года. Почему бы не уведомить организацию KDOQI и других членов рабочей группы о том, что они неправильно истолковывают результаты NEJM 1998 года? Я не могу представить, что сделал бы Амген, если бы они собирались ввести в заблуждение.

Я ждал 1260 дней, чтобы получить протокол испытаний от FDA. За две недели до получения отчета, 24 июня 2011 г., FDA выпустило предупреждение о безопасности и новые рекомендации по применению эпоэтина при хронических заболеваниях почек. Он отменил предыдущую рекомендуемую дозу и гематокритную цель 30-36 процентов. Новый ярлык гласит, что не существует известной безопасной дозы эпоэтина, нет доказанной безопасной мишени для гематокрита, и при использовании эпоэтина у пациентов, находящихся на диализе, уменьшите или остановите эпоэтин, когда гематокрит превышает 33 процента. Теперь лейбл сообщает, что соотношение рисков и доверительных интервалов в ходе испытания нормального гематокрита значительно выше в группе с более высоким гематокритом, чем я сообщал ранее в этом году.

Наконец, как это ни странно, я теперь являюсь единственным автором публикации, посвященной предопределенным первичным и вторичным результатам исследования эпоэтина с наибольшим исходом у диализных пациентов, и я даже не участвовал в этом исследовании. Возможно, FDA заставит этикетку эпоэтина ссылаться на мою статью.

Дэниел Койн – профессор медицины в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *