Новости и мнения

Мнение: Балансирование рисков и выгод Т-клеточной терапии CAR

Новые подходы к лечению рака показали большие перспективы, но они также сопряжены с серьезными рисками, которые дают нам повод для беспокойства.

На протяжении более полувека лечение рака в значительной степени зависело от облучения, хирургии, химиотерапии и все чаще от применения лекарств, которые нацелены на специфические мутации в геноме рака. Хотя эти традиционные подходы эффективны у некоторых пациентов, существует острая необходимость в разработке новых методов лечения. Лидируют заряд тех, кто использует уникальную способность иммунной системы идентифицировать и уничтожать опухолевые клетки ».

Одной из таких иммунотерапий являются Т-клетки химерного рецептора антигена (CAR) , которые включают выделение собственных Т-клеток пациента и оснащение их рецептором, нацеленным на раковую клетку. Т-клетки CAR в большом количестве размножаются в специализированных производственных помещениях, а затем вводятся обратно пациенту. В настоящее время в мире проводится более 100 клинических испытаний CAR-T-клеток, и ожидается, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрит первую терапию CAR-T-клетками в 2017 году.

Несмотря на некоторые многообещающие результаты, тем не менее, несколько исследований подняли значительные проблемы безопасности. Например, в одном недавнем исследовании от Juno Therapeutics 5 из 68 пациентов, получавших терапию, умерли во время исследования . Три пациента умерли после развития отека мозга – чрезмерного накопления жидкости в мозге; два других умерли от подобной нейротоксичности.

И Юнона не одна. В 2014 году были также случаи смерти, связанные с инфузией Т-клеток CAR у пациентов с лимфомой, получающих лечение в онкологическом центре Memorial Sloan Kettering.

Хотя до сих пор не ясно, вызвали ли смерти Т-клетки CAR в каком-либо из этих случаев, FDA недавно объявило о планах по созданию экспериментальной базы данных для оценки безопасности Т-клеток CAR и определило конкретные факторы, связанные с безопасностью, связанные с проведением клинических испытаний. испытания.

Существует также ряд побочных эффектов, связанных с Т-клеточной терапией CAR. Наиболее серьезным является синдром высвобождения цитокинов (CRS), обратимое, но потенциально опасное для жизни состояние, опосредованное высвобождением интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α и интерферона-γ после активации иммунных клеток. CRS, по-видимому, усугубляется у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и часто сопровождается синдромом активации макрофагов – неконтролируемой активацией и пролиферацией макрофагов – и синдромом лизиса опухоли – внезапным выбросом клеточного содержимого в кровоток после лизиса опухолевых клеток. К счастью, эффекты CRS можно смягчить путем уменьшения количества инфузированных CAR-T-клеток и использования антител и стероидов против рецептора IL-6.

Другим побочным эффектом, связанным с Т-клеточной терапией CAR, который специфически нацеливается на B-клеточный специфический маркер CD19 для лечения рака крови – самый популярный на сегодняшний день подход – это B-клеточная аплазия или потеря B-клеток. Это может быть облегчено путем введения гамма-глобулина, природных антител, которые необходимы для обеспечения защитного иммунитета к бактериям и вирусам. И некоторые пациенты, получающие не CD19-нацеленные CAR, испытали серьезную токсичность, потому что та же самая цель выражена на здоровых клетках так же как раковых.

Наконец, в дополнение к этим побочным эффектам, документированным в контексте клинических испытаний Т-клеточной терапии CAR, длительная персистенция Т-клеток CAR рискует вызвать инсерционный мутагенез – возможные мутации, которые могут возникнуть со временем, когда конструкция CAR является вставляется в хромосому человека и аплазию В-клеток, что приводит к снижению способности бороться с инфекциями. Ясно, что если Т-клеточная терапия CAR станет переходным лечением, эти проблемы безопасности должны быть лучше поняты.

Улучшение Т-клеточной терапии CAR

В отличие от лечения рака крови, лечение солидных опухолей с помощью Т-клеточной терапии CAR не так просто. Модифицированные Т-клетки должны быть домом для специфических участков заболевания, требующих хороших молекулярных мишеней, которых в настоящее время нет. Более того, плотный матрикс стромальной ткани ограничивает инфильтрацию иммунных клеток, а микроокружение опухоли, как известно, является иммуносупрессивным.

Но есть повод для оптимизма. Существуют новые разработки в области обнаружения мишеней с идентификацией неоантигенов, возникающих в результате опухолеспецифических мутаций, и идентификацией нового класса гликозилированных эпитопов Tn / sTn – простейшей структурой O-гликана является антиген Tn, дальнейшая модификация приводит к сиалированию Tn или sTn, которые широко экспрессируются в раковых клетках. Гликан Tn на муцине 1, гликопротеин, экспрессируется на клетках рака яичника, молочной железы и поджелудочной железы, а CAR, специфичные для этого гликозилированного эпитопа, продемонстрировали впечатляющую противоопухолевую активность в доклинических исследованиях ксенотрансплантата .

Между тем, было разработано множество стратегий для усиления активности ЦАР и противодействия супрессивному микроокружению опухоли. Усиление инфильтрации и эффективности инфильтрирующих опухоль лимфоцитов является центральным принципом иммунотерапии и, как известно, коррелирует с благоприятными клиническими исходами. Экспрессия хемокиновых рецепторов имеет решающее значение для доставки иммунных клеток к месту заболевания, и иммуномодулирующие цитокины и костимулирующие лиганды помогают улучшить активность клеток, когда они достигают опухоли. ЦАР, разработанные для совместной экспрессии иммуномодулирующих цитокинов или костимулирующих лигандов, показали повышенную противоопухолевую активность в доклинических моделях.

Т-клетки CAR, сконструированные для совместной экспрессии хемокиновых рецепторов CCR4 или CXCR2, демонстрируют усиление хоминг и противоопухолевых ответов. Повышенная регуляция оси PD1-PD-L1 является одним из мощных иммуносупрессивных механизмов, который негативно регулирует противоопухолевые ответы. Направление этого пути с помощью ингибиторов контрольных точек в настоящее время прочно утвердилось в клинической практике.

Неудивительно, что в настоящее время предпринимаются попытки оценить безопасность и эффективность Т-клеток CAR в сочетании с ингибированием контрольной точки или таргетной терапией, и первоначальные результаты предполагают, что этот подход может значительно улучшить терапевтические ответы. Использование методов редактирования генов CRISPR / Cas9 для избирательного удаления негативно регулирующих генов, которые подавляют иммунный ответ, таких как PD-1, может улучшить выживаемость и противоопухолевую активность Т-клеток CAR в микросреде супрессивной опухоли. Этот подход также используется для создания Т-клеток КАР, в которых отсутствуют эндогенные рецепторы Т-клеток, что снижает вероятность возникновения реакции «трансплантат против хозяина» и предлагает возможность «готовых» универсальных терапий на основе ЦАР.

Инновационные подходы к дизайну Т-клеток CAR также разрабатываются для снижения вероятности нежелательных побочных эффектов и улучшения временного контроля активации Т-клеток CAR in vivo. Ряд различных генов самоубийства или защитных выключателей были включены в проект CAR и в настоящее время оцениваются в клинических испытаниях. К ним относятся индуцибельные системы каспазы-9, в которых введение фармакологических агентов может индуцировать апоптоз в Т-клетках CAR.

Наконец, биспецифичные CAR, которые экспрессируют специфичность к двум различным опухолевым антигенам, могут снизить вероятность нецелевой токсичности и ограничить вероятность побега опухоли из-за подавления антигена-мишени, как это наблюдалось в некоторых случаях с CD19.

Кульминацией многих лет исследований стала разработка первой волны Т-клеточной терапии CAR. В следующем десятилетии, вероятно, будут достигнуты значительные успехи в разработке и производстве Т-клеток CAR, что, как мы надеемся, приведет к повышению безопасности и клинических результатов для большего числа пациентов с более широким спектром раковых заболеваний.

Дэвид Харрис является научным руководителем исследовательского центра Charles River Discovery Research Services в Моррисвилле, штат Северная Каролина, где он специализируется на иммунологии, фармакологии и доклинических исследованиях лекарств от рака.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *