Новости и мнения

Митохондрия Обмен

Десятилетие исследований межклеточного переноса митохондрий ответили на некоторые давние вопросы и подняли новые.

Десять лет назад молекулярный биолог Дарвин Прокоп и его команда из Техасского университета A & M обнаружили нечто неожиданное в сокультуре мезенхимальных стволовых клеток человека (MSCs) и поврежденных клеток крысы, которые они должны были спасти. Исследователи обнаружили, что клетки крысы постоянно содержат митохондриальную ДНК человека.

Хотя это несколько удивительно, имело смысл, что инфузия митохондрий может вернуть поврежденную клетку к здоровью. В конце концов, митохондрии являются «мощными» органеллами, которые производят клеточную энергетическую валюту, называемую АТФ, и «вычищают» активные формы кислорода, которые могут вызвать хаос в клетке, если их не контролировать, сказал Прокоп. Митохондрии также чувствительны к изменениям в клеточной среде и являются одними из первых органелл, поврежденных в стрессовых условиях, таких как низкий уровень кислорода или быстрая реперфузия после шока, такого как сердечный приступ. Поврежденные митохондрии могут быстро стать драйверами апоптоза.

Чтобы выяснить, как и почему человеческие митохондрии оказались в кокультурных клетках крысы, команда Прокопа пометила и зафиксировала изображения органелл, перемещающихся из МСК в их соседей, полученных из грызунов, в которых митохондрии оказались нефункциональными.

«Это такая вещь, когда вы не смотрите на это, вы этого не видите», – сказал Прокоп.

Теперь, спустя десятилетие и десятки исследований, исследователи все еще изучают межклеточный перенос митохондрий, чтобы определить, как лучше всего использовать этот процесс для спасения тканей, поврежденных в результате связанных со стрессом событий, таких как ишемия и воспаление. Ученые также работают, чтобы ответить на множество вопросов о том, что делает возможной передачу и роль, которую это явление играет в восстановлении тканей, опосредованном MSC.

«Основные механизмы не совсем ясны», – сказал Джахар Бхаттачарья , который изучает клеточную физиологию в Колумбийском университете и является соавтором исследования Nature Medicine 2012 года, которое продемонстрировало перенос митохондрий из человеческих MSC в клетки мыши in vivo. Его группа обнаружила, что полученные из костного мозга мышиные и человеческие MSCs могут переносить митохондрии в поврежденные эпителиальные клетки легкого на мышиной модели острого повреждения легких, восстанавливая функцию органов и улучшая выживание животных. Команда Бхаттачарьи наблюдала, как МСК формируют прикрепления к альвеолярным стенкам и формируют нанотрубки и микровезикулы, чтобы перемещать митохондрии между клетками.

Бхаттачарья сказал, что он был удивлен, обнаружив, что у здоровых мышей митохондриальные донорские МСК мигрировали через легкие, не образуя таких прикреплений, предполагая, что повреждение клеток может играть роль в управлении процессом доставки органелл.

Другие группы также нашли доказательства того, что это может быть так. В прошлом году исследователи из больницы Qilu при Университете Шаньдун в Китае сообщили в Microvascular Research, что человеческие MSC, совместно культивированные с эпителиальными клетками пуповины человека (HUVEC), образовывали туннельные нанотрубки и доставляли митохондрии в HUVEC чаще, когда принимающие клетки были повреждены кислородом и депривация глюкозы и реперфузия. А в январе клеточный биолог Сян Ванг из Университета Бергена в Норвегии и его коллега показали в « Смерти и дифференциации клеток», что нервные клетки крысы, поврежденные ультрафиолетовым светом, образовали свои собственные актинсодержащие нанотрубки, и что эти структуры были необходимы для здоровых соседних клеток. доставить свежие митохондрии и эффективно сохранить поврежденные клетки. В настоящее время группа Вана работает над определением конкретных сигналов, которые управляют этим процессом. «На данный момент мы не знаем, как это происходит», – сказал он ученому .

Бхаттачарья сказал, что ясно, что перенос должен быть активным процессом, потому что при диаметре 1 микрон органелла размером с митохондрию не будет иметь шансов на пассивное проникновение в клетку. «Микрон – это большое число, когда ты действительно близко к клетке», – сказал он.

Хотя поглощение клетками донорских митохондрий в значительной степени остается загадкой, группа Бхаттачарьи показала, что его можно остановить с помощью лекарств, которые блокируют эндоцитоз. Белок под названием Miro1 также недавно был вовлечен в этот процесс. Miro1 – это Rho-GTPase, которая, по-видимому, несет митохондрии вдоль актиновой «магистрали» в туннельных нанотрубках. В исследовании EMBO Journal, опубликованном в прошлом году, ученые из Института геномики и интегральной биологии CSIR в Дели, Индия, и их коллеги, используя клетки мыши и человека, показали, что избыточная экспрессия Miro1 усиливает способность MSCs пожертвовать митохондрии и спасти поврежденные эпителиальные клетки in vitro, а также на мышиной модели воспаления дыхательных путей.

Поскольку детали продолжают прорабатываться, некоторые группы уже применяют то, что известно о переносе митохондрий, в клинические вопросы. Недавно было обнаружено, что доставка митохондрий МСК из желе Уортона, полученного из пуповины, восстанавливает функцию клеток, лишенных собственной митохондриальной ДНК. Это говорит о том, что этот процесс может быть полезен для лечения митохондриальных дефектов. MSC-опосредованная доставка митохондрий также использовалась для восстановления повреждений, вызванных сигаретным дымом у мышей, согласно публикации Американского журнала респираторных клеток и молекулярной биологии 2014 года.

Хотя роль митохондрий в этом процессе (если таковые имеются) еще не известна, основанная на MSC терапия повреждения легких должна быть протестирована в фазе 1 клинического испытания. Некоторые ученые, такие как Прокоп, говорят, что такие испытания преждевременны. «Вся сфера MSC опережает себя», – сказал он. Прокоп добавил, что из тысяч исследований, демонстрирующих многообещающее влияние МСК на поврежденные ткани на моделях животных, «перенос митохондрий мог бы объяснить многие данные».

Другие исследователи вообще обходят МСК и доставляют только митохондрии в поврежденные ткани. Джеймс Маккалли , который изучает кардиохирургию в Бостонской детской больнице, одобряет этот подход, потому что он обходит неизвестные эффекты доставки целых MSC и потому, что требуется меньше времени для выделения органелл, чем для выращивания стволовых клеток для терапевтического использования. Три года назад его группа в Американском журнале физиологии и физиологии сердца показала, что голые митохондрии, инъецированные в лишенное кислорода сердце кролика незадолго до реперфузии, защищали кардиомиоциты от повреждения и улучшали работу сердца месяцем позже.

Некоторые ученые скептически относятся к тому, могут ли клетки принимать свободные митохондрии. Прокоп сказал, что он пытался доставить бесплатные митохондрии в клетки-реципиенты безуспешно, но отметил, что «у кого-то еще могут быть другие состояния».

Маккалли сказал, что в руках его лаборатории несколько типов клеток могут получать и действительно получают голые митохондрии, и что клетки HeLa могут сохранять их до 50 пассажей. «В этом нет никакой магии», – сказал он.

Его группа недавно описала некоторые детали процесса; Согласно статье, опубликованной в мае в Biology Open , исследователи обнаружили, что, как и в случае митохондрий, доставляемых с помощью MSC, интернализация голых митохондрий зависит от актин-опосредованного эндоцитоза. Они также обнаружили, что спасение поврежденных клеток голыми митохондриями происходило за счет повышения уровня АТФ и потребления кислорода спасенными клетками.

Команда МакКалли в настоящее время оптимизирует метод быстрого сбора митохондрий и доставки их в ишемическое сердце свиньи непосредственно перед реперфузией с целью включения оптимизированного процесса в клинические испытания.

Тем временем Ван, Бхаттачарья и другие продолжают пытаться понять основы межклеточного переноса митохондрий, такие как то, какие молекулярные сигналы донорские митохондрии интерпретируют для спасения клеток, как выживают органеллы в ранее дефицитных по митохондриям клетках и степень, в которой митохондрия совместное использование может быть вовлечено в нормальное восстановление тканей.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *