Новости и мнения

Метод Chemogenetics использует антитабачный препарат для контроля клеток

Новый набор инженерных рецепторов отвечает одобренному FDA лекарству, чтобы обеспечить самый мощный химиогенетический инструментарий на сегодняшний день.

Исследователи придумали новый метод контроля клеток мозга у живых животных, используя специально разработанные рецепторные белки, которые реагируют на препарат варениклин. В то время как рецепторы, реагирующие на лекарственные средства, существуют уже некоторое время, новые воплощения, описанные сегодня (14 марта) в Science , были структурно оптимизированы, как и само лекарство, для создания нового репертуара точных и мощных химиогенетических ресурсов.

«Это действительно захватывающая новая разработка, которая обладает огромным потенциалом не только для фундаментальных исследований, но и потенциально для перевода и применения для человека», – говорит нейробиолог Кристиан Люшер из Женевского университета, который не принимал участия в исследовании.

«Существует огромная потребность в новых лекарствах, которые обладают более высокой селективностью. , , более высокая эффективность при очень низких дозах и, следовательно, меньше побочных эффектов. И эта технология потенциально соответствует этим потребностям », – добавляет невролог Антонелло Бончи из Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками, также не входящий в исследовательскую группу, в электронном письме The Scientist .  

Целью хемогенетических методов является предоставление ученым возможности активировать или отключать определенные типы клеток по желанию. Применяемые обычно для манипуляций с клетками головного мозга, в этих методах используются специально разработанные рецепторы, которые реагируют только на определенные лиганды (лекарственные препараты или молекулы). Таким образом, введение рецепторов в выбранные клетки позволяет лекарственно-зависимому контролю за активностью этих клеток.

Одна из основных хемогенетических систем – дизайнерские рецепторы, активируемые исключительно дизайнерскими препаратами (DREADD) – имеет ограничения. Во-первых, недавно было обнаружено , что широко используемый активатор DREADD, CNO, превращается в препарат клозапин, который оказывает широкое воздействие на мозг. Более того, DREADD основаны на рецепторах, связанных с G-белком (GPCR), объясняет Люшер, подразумевая, что они должны связываться с ионными каналами в клетке, чтобы иметь эффект. «Поэтому, если клетка не экспрессирует канал [необходимый ион], она просто не будет работать», – говорит он.

В отличие от этого, Скотт Стернсон из исследовательского кампуса HHMI Janelia Research Campus и его коллег основан на гибридных белках, состоящих из домена ионного канала и домена рецептора, в частности, рецептора α7-ацетилхолина (α7nAChR). «Сами по себе они уже являются эффекторами», – говорит Люшер, имея в виду, что они могут работать практически с любым типом клеток, независимо от наличия других ионных каналов. «Это большое преимущество».

Вместо того, чтобы сразу создавать как рецептор рецептора, так и лиганд, команда Стернсона сначала сконцентрировалась на создании рецепторов, которые могли бы реагировать на данный препарат, одобренный FDA. «Для терапевтического использования хемогенетики у вас будет компонент генной терапии, который является рецептором, а затем у вас есть химический компонент, который, очевидно, представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, что с практической точки зрения создает определенные регуляторные проблемы». С точки зрения клинических испытаний, объясняет Стернсон. Таким образом, начиная с одобренного лекарственного средства, скорее всего, получится система, созревшая для перевода, например, на лечение боли или эпилепсии.

С этой целью группа исследовала ряд безопасных, хорошо переносимых, проникающих в мозг лекарств на их способность взаимодействовать с различными рецепторами слияния α7. Варениклин, препарат для борьбы с курением, выделился в качестве сильного кандидата, объясняет Стернсон. Чтобы максимизировать эффект варениклина, исследователи затем изучили кристаллическую структуру взаимодействия лекарственное средство-рецептор и, с большой долей умственного труда и терпения, настраивали рецептор, пока не получили оптимизированные версии, во много раз более отзывчивые, чем оригиналы.

В самом деле, в культивируемых нейронах мыши, а также в живых мышах и обезьянах дозы варениклина, значительно меньшие, чем те, которые обычно требуются для эффекта никотинзамещающего действия лекарственного средства, способны индуцировать или подавлять активность (в зависимости от домена ионного канала, сращенного с рецептором ) клеток, представляющих оптимизированные рецепторы.

Мы подходим к точке, где мы можем взломать мозг.

Гордон Фишелл,
Гарвардская медицинская школа

Это важно для будущего перевода системы на использование человеком, говорит Люшер. «Если вы можете использовать такие низкие дозы варениклина, то я ожидаю, что побочные эффекты должны быть минимальными».

Команда Стернсона также работала с самим варениклином, чтобы создать версии препарата, которые более конкретно взаимодействуют с оптимизированными рецепторами или обладают еще большей эффективностью. У мышей один из этих вариантов варениклина, при использовании в три раза меньшей дозы, чем исходное лекарственное средство, может столь же эффективно подавлять активность нейронов, экспрессирующих сконструированный рецептор, и изменять поведение животных.

Хотя эти варианты варениклина, такие как α7-рецепторы, пока только для исследовательских целей, «я довольно осторожно оптимистичен, что это изменит ландшафт нашей способности использовать химиогенетику таким образом, который потенциально может довольно быстро применяться в клинической практике. контексты », – говорит нейробиолог Гордон Фишелл из Гарвардской медицинской школы, который не входил в исследовательскую группу. «Мы подходим к точке, где мы можем взломать мозг».

CJ Magnus и др., «Ультрапотечная химиогенетика для исследований и потенциальных клинических применений», Science , doi: 10.1126 / science.aav5282, 2019.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *