Новости и мнения

Метилирование ДНК связано с потерей памяти

Ученые считают, что снижение метилирования ДНК в нейронах мышей может привести к возрастному дефициту памяти.

Исследования все больше связывают изменения в эпигенетической регуляции экспрессии генов с процессом старения. Многие исследования показывают, что метилирование ДНК снижается с возрастом. Теперь, новое исследование, опубликованное вчера (1 июля) в Nature Neuroscience, связывает метилирование ДНК со старением мозга. Исследователи показывают, что уровни фермента, который присоединяет метильные группы к цитозиновым нуклеотидам по всему геному, связаны с ухудшением когнитивных функций и что его сверхэкспрессия может восстановить работоспособность стареющих мышей при выполнении задач, связанных с памятью.

«Мы уже знаем, что нормальное старение связано с ухудшением когнитивных функций, но эта статья связывает это с экспрессией специфической ДНК-метилтрансферазы», ​​- сказал Юань Гао, эпигенетик из Института развития мозга им. Либера в Мэриленде, который не участвовал в исследовании. Текущая работа также основана на других исследованиях, демонстрирующих, что правильная регуляция метилирования в клетках мозга имеет решающее значение для формирования памяти. Предыдущие исследования предполагали связь между потерей метилирования ДНК и болезнью Альцгеймера, сказал Гао, предполагая, что если бы исследователи могли «восстановить активность [метилтрансферазы] и вылечить или отсрочить деменцию, это послужило бы хорошей моделью» для разработки лекарств для решения проблем, связанных с возрастом. когнитивные заболевания.

Метилирование ДНК, при котором метильная группа присоединяется к цитозину рядом с гуанозином, является одной из форм эпигенетической регуляции, которая может модулировать, насколько доступные гены являются механизмом транскрипции клетки и, следовательно, насколько высоко они экспрессируются. Ученые уже понимают, как различия в эпигенетической регуляции могут влиять на развитие таких заболеваний, как рак, без необходимости генных мутаций. Также накапливаются исследования, которые коррелируют снижение метилирования со старением , хотя механизм остается неясным.

Классически метилирование ДНК считается репрессивной модификацией, но эта точка зрения начинает меняться, предлагая более тонкую роль метилирования в регуляции генов, объяснил старший автор Хильмар Бадинг из Гейдельбергского университета. Изюминка нынешнего исследования Бэйдинга заключается в том, что метилтрансфераза, на которой сосредоточена его группа, Dnmt3a2, может работать для обеспечения транскрипции генов, а не подавления ее.

Эта роль, активирующая гены, может происходить от метилирования, которое блокирует репрессоры, а не активаторы, объяснил Трюгве Толлесфбол , которая исследует роль эпигенетики при раке и старении в Университете Алабамы, который не принимал участия в исследовании. Расположение метилирования в промоторе или теле гена также может определить, ингибирует ли оно или усиливает транскрипцию, пояснил Гопин Фан , изучающий эпигенетическую регуляцию развития нейронов в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.

Группа Бэйдинга идентифицировала Dnmt3a2 при поиске генов, которые активируются нейрональной активностью. Зная, что метилирование ДНК уменьшается с возрастом, первый автор Ана Оливьера сравнила экспрессию Dnmt3a2 у мышей 3-месячного и 18-месячного возраста и обнаружила более низкие уровни Dnmt3a2 у мышей старшего возраста. Кроме того, учебные задания, предназначенные для стимуляции нейронов гиппокампа, не смогли усилить экспрессию Dnmt3a2 у старых мышей так же сильно, как у молодых мышей.

Предполагая, что пониженное Dnmt3a2-зависимое метилирование ДНК способствует более низкой производительности у мышей в задачах обучения и памяти, ученые использовали адено-ассоциированный вирус для дополнения экспрессии Dnmt3a2 в своих нейронах гиппокампа. Повышение его экспрессии усиливало как метилирование мозга у старых мышей, так и их способность к обучению. И наоборот, когда исследователи использовали короткую шпильку РНК для подавления экспрессии Dnmt3a2 у молодых мышей, их результаты в тестах на обучение и память ухудшались.

«Я думаю, что Dnmt3a2 имеет основную функцию стробирования», – сказал Бэйдинг. Нейроны должны быстро включать и выключать гены в ответ на изменение стимуляции. Бэйдинг выдвигает гипотезу, что Dnmt3a2-зависимое метилирование помогает сохранять гены – такие как нейротрофический фактор мозга ( BDNF ) и Arc , оба регулируемые Dnmt3a2 и оба участвующие в реакциях на сигнальные изменения – восприимчивые к изменяющейся стимуляции, переводя «геном в нужное состояние для быть индуцибельным », – сказал Бэйдинг. Гены, такие как BDNF, не следует транскрибировать все время, но может случиться так, что без Dnmt3a2-зависимого метилирования «дверь закрыта» нейроны не могут выразить их, когда это необходимо.

Это могло бы создать порочный круг, объяснил Бэйдинг, потому что Dnmt3a2 также индуцируется нейрональной активностью. Меньшее количество Dnmt3a2 приведет к меньшей экспрессии зависимых от метилирования генов, возможно, включая сам Dnmt3a2, и эффект будет ухудшаться со временем. «Это займет много лет, но старение – годы», – отметил Бэйдинг.

По словам Толлефсбола, метилирование вряд ли будет единственным эпигенетическим фактором старения, которое ожидает аналогичных исследований других модификаций ДНК и гистонов. Сам BDNF уже связан с ацетилированием гистонов и старением мозга. «Такая хорошая статья вызывает больше вопросов, чем ответов», – отметил Толлефсбол. «Метилирование ДНК, вероятно, составляет лишь около половины или трети уравнения [эпигенетика и старение]».

A. Oliviera, et al. «Спасение связанного со старением снижения экспрессии Dnmt3a2 восстанавливает когнитивные способности», Nature Neuroscience , doi: 10.1038 / nn.3151, 2012

 

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *