Новости и мнения

Клетки кожи вызывают рак?

Некоторые находящиеся в коже иммунные клетки могут – при определенных условиях – играть непосредственную роль в возникновении рака кожи после воздействия токсинов окружающей среды.

Клетки Лангерганса, основной тип иммунных клеток, обнаруживаемых в эпидермисе кожи, способствуют канцерогенезу в соседних эпителиальных клетках, помогая метаболизировать токсины в еще более мутагенные формы у мышей, согласно исследованию, опубликованному сегодня (5 января) в Science .

Исследование «показывает функцию клеток Лангерганса, которая находится за пределами иммунной функции», сказал Стюарт Юспа, старший научный сотрудник Национального института рака, который изучает канцерогенез и дифференцировку эпителия, но не участвовал в текущем исследовании. Эта новая метаболическая функция способствует канцерогенезу окружающих клеток кожи.

Считается, что клетки Лангерганса, открытые в 1868 году, ведут себя как часовые, инициируя и регулируя адаптивные иммунные ответы, обрабатывая и представляя антигены Т-клеткам. Тем не менее, все еще существует много споров о том, как клетки Лангерганса регулируют иммунитет.

Дерматолог и онкологический иммунолог Майкл Джирарди из Йельской школы медицины особенно заинтересован в исследовании роли клеток Лангерганса в канцерогенезе, поскольку было показано, что клетки способны представлять опухолевые антигены Т-клеткам.

Джирарди и его коллеги использовали широко используемую двухэтапную модель рака кожи, которая заключается в обливании кожи генетически восприимчивых мышей мощным канцерогеном, полиароматическим углеводородом 7,12-диметилбенз [а] антраценом (DMBA). Затем мышей многократно подвергают воздействию соединения, которое вызывает хроническую пролиферацию и воспаление эпителиальных клеток, что в конечном итоге приводит к развитию плоскоклеточного рака, распространенного рака кожи, вовлекающего клетки в верхней части эпидермиса. Около 90 процентов раковых клеток в этой модели демонстрируют точечную мутацию сигнатуры в кодоне 61 гена Hras – мутацию, которая активирует онкогенный потенциал гена и вовлечена в различные виды рака.

Но когда исследователи провели процедуру на мышах без клеток Лангерганса, они были удивлены, увидев, что у мышей не развился рак. «Это имело противоположный эффект от того, что мы предположили», сказал Жирарди. «Мыши, в которых отсутствовали клетки Лангерганса, были почти полностью устойчивы к канцерогенезу».

Фактически, кератиноциты – преобладающий тип клеток в эпидермисе – мышей, лишенных клеток Лангерганса, демонстрировали незначительное общее повреждение ДНК, а также значительно меньше мутаций Hras- кодона 61 через 24 часа после обработки DMBA по сравнению с нормальными мышами. Аналогичным образом, исследователи обнаружили, что метаболиты, выделенные из обработанных ДМБА клеток Лангерганса человека, способны вызывать обширные повреждения ДНК в культивируемых кератиноцитах человека. Эти результаты предполагают, что клетки Лангерганса были вовлечены в раннюю, ключевую стадию мутагенеза кератиноцитов.

Исследователи подозревали, что клетки Лангерганса могут участвовать в метаболизме ДМБА, который «обладает сложным метаболизмом, необходимым для того, чтобы он стал окончательным мутагеном», объяснил Юспа. «Конечная» мутагенная форма DMBA – DMBA-3,4-диол-1,2-эпоксид (или DMBADE) – демонстрирует сильное сродство и, таким образом, вызывает точечные мутации в кодоне 61 (CAA) Hras в кератиноцитах и достигается после нескольких этапов несколькими ферментами, экспрессируемыми как клетками Лангерганса, так и кератиноцитами.

Однако два типа клеток экспрессируют разные соотношения ферментов, причем клетки Лангерганса преимущественно экспрессируют фермент, который катализирует восстановление DMBA в мутагенный предшественник DMBADE, а кератиноциты преимущественно экспрессируют фермент, который превращает этот предшественник в DMBADE.

Хотя DMBA не обнаружен в окружающей среде, многие другие полиароматические углеводороды преобладают в промышленных загрязнителях, и по меньшей мере 30 процентов плоскоклеточного рака человека имеют активирующие мутации Hras . Таким образом, может быть возможно, что подобный механизм может иметь место в подмножестве раковых заболеваний кожи человека, которые вызваны воздействием канцерогенных загрязнителей.

«Это поднимает вопрос о том, какие другие функции могут иметь клетки Лангерганса», – сказал Юспа.

“BG Modi, et al.,” Клетки Лангерганса способствуют повреждению эпителиальной ДНК и плоскоклеточной карциноме, ” Science

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *