Новости и мнения

Как клетки крови мешают малярии

Мутация серповидно-клеточной анемии может защитить от малярии, не давая паразиту посылать опасные белки на поверхность эритроцитов.

Две мутации гемоглобина, в том числе одна, которая вызывает серповидно-клеточную анемию, могут защитить людей от тяжелой малярии путем склеивания клеточных механизмов, которые паразит использует для передачи смертельных белков на клеточную поверхность. Результаты, опубликованные сегодня (10 ноября) в Science Express , предлагают потенциальные способы борьбы со смертельной болезнью.

«Это отличное исследование», – сказал Рик Фэйрхерст , который изучает патогенез малярии и иммунитет в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний и не участвовал в исследовании. «Это действительно делает огромный гигантский скачок вперед». Показав, какие мутации позволяют клеткам избегать смертельных последствий малярии, исследование также может указать на потенциальные цели лечения, добавил он.

На протяжении десятилетий исследователи знали, что люди, которые несут ген серповидноклеточной анемии, очень устойчивы к смерти от малярии. Исследования показали, что именно мутация одного из их генов гемоглобина, который кодирует белок, переносящий кислород в эритроцитах, ответственна за случайный эффект, и что другие мутации в этом же гене были также защитными. Но, несмотря на годы исследований, никто не знал почему.

Fairhurst и его коллеги опубликовали документ, показывающий, что по сравнению с нормальными клетками эритроциты, несущие две мутации гемоглобина, имеют более низкие поверхностные концентрации вирулентного липкого белка, продуцируемого малярийным паразитом, Plasmodium falciparum . Белок, который обычно доставляется от фабрики по производству белка паразита внутри клеток к клеточной поверхности, не позволяет организму очищать инфицированные клетки крови. Но в клетках крови с мутантным гемоглобином этого, по-видимому, не произошло – белки паразита никогда не попадали на поверхность клеток.

Чтобы выяснить, почему, паразитолог Майкл Ланцер из Гейдельбергского университета в Германии и его коллеги мгновенно заморозили эритроциты с мутациями и без них и использовали электронную микроскопию для визуализации клеток до и после заражения.

Они обнаружили, что неинфицированные клетки содержат короткие кусочки актина, которые помогают сохранять мембранный скелет жестким. После заражения в нормальных клетках появились длинные актиновые филаменты, связывающие клеточный компонент, созданный паразитом, называемым расщелиной Маурера, который выглядит как стопка блинов с клеточной мембраной. «Мы пришли к выводу, что паразитные мины, которые действуют из мембранного скелета хозяина, и используют этот добытый актин для создания актиновых филаментов своего собственного дизайна», – сказал Ланцер, а именно – для передачи белков на внешнюю поверхность эритроцита.

Напротив, в клетках с мутированным гемоглобином расщелина Маурера больше походила на большую каплю, а неупорядоченные актиновые филаменты не связывали расщелину с клеточной мембраной. Каким-то образом, казалось, мутации мешали паразиту эффективно создавать свою белковую фабрику, тем самым уменьшая транспорт белка за пределы клетки.

Команда также внимательно изучила гемоглобин и обнаружила, что разница между мутированными клетками и клетками дикого типа заключается в том, что мутированные формы легче окисляются. Когда они поместили актиновые филаменты в присутствии как нормальной, так и мутированной копии гемоглобина, исследователи обнаружили, что мутированные формы гемоглобина приводят к более коротким цепям актина, чем гемоглобин дикого типа. Актин, помещенный с окисленным гемоглобином, также не образовывал длинных цепей, что позволяет предположить, что окисление действительно было причиной различий в белковых механизмах паразита, наблюдаемых в клетках с мутированным и нормальным гемоглобином.

Взятые вместе, результаты предполагают, что мутации гемоглобина притупляют смертельную малярию, потому что окисленный гемоглобин ингибирует реорганизацию актина, тем самым предотвращая попадание его белка в поверхностные эритроциты от паразита малярии, сказал Ланцер.

Дальнейшая работа должна подтвердить, что такие же эффекты наблюдаются в клетках, которые несут только одну копию мутированного гемоглобина, поскольку подавляющее большинство людей, которые несут эти мутации и имеют преимущество в выживании против малярии, гетерозиготны по мутированному гемоглобину, сказал Фейерхерст.

Он добавил, что, понимая, как организм справляется со смертельной малярией, можно руководствоваться при разработке лекарственной терапии, находя небольшие молекулы, которые подавляют механизм переноса белка паразитом.

«Матери-природе было 10 000 лет или около того, чтобы изменить геном таким образом, который действительно защитил бы от смерти», – сказал Фэрхерст. «Мы хотим использовать эти мутации, чтобы научить нас тому, как вы защищаете детей».

M. Cyrklaff, et. al, «Гемоглобины S и C вмешиваются в ремоделирование актина в Plasmodium falciparum -инфицированные эритроциты, ” Science Express”, doi: 10.1126 / science.1213775, 2011.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *