Новости и мнения

Изучить потенциальный «главный регулятор» возрастного когнитивного снижения

Повышение экспрессии гена в мозге крысы сделало их лучшими учениками и нормализовало активность сотен других генов, чтобы они напоминали мозг более молодых животных.

or more than three decades, Philip Landfield has been chipping away at a central question, namely, “why the electrophysiology of hippocampal connections is impaired in aged animals,” as the University of Kentucky neuroscientist puts it. F или более трех десятилетий, Филип над центральным вопросом, а именно: «Почему электрофизиология связей гиппокампа у пожилых животных», как выразился нейробиолог из Университета Кентукки. Это далеко от эзотерической проблемы, учитывая, что электрические импульсы, передаваемые через нейронные связи, со временем усиливают синапсы, формируя физическую основу обучения и памяти, а это означает, что менее эффективные электрические передачи связаны с ухудшением когнитивных функций.

В исследовании, опубликованном сегодня (18 декабря) в журнале Neuroscience , Лэндфилд говорит, что, по его мнению, его команда сейчас близка к окончательному изучению явления, которое привлекло его внимание в конце 1970-х годов. Ответ, согласно новому исследованию, включает семейство генов, известных как FKBP, и его регуляцию высвобождения кальция в нейронах. Они обнаружили, что увеличение экспрессии одного из генов улучшало способность крыс к обучению и изменяло уровни экспрессии сотен других генов, обычно страдающих от старения, возвращая их к активности, типичной для более молодых животных.

“Мы . , , завораживает тот факт, что просто восстановление этой молекулы может обратить вспять многие аспекты старения мозга », – говорит Лэндфилд.

Среди последствий этого исследования, отмечает Грегори Роуз , невролог из Университета Южного Иллинойса, который работал в качестве одного из рецензентов газеты, это то, что оно ставит под сомнение популярную в настоящее время идею о том, что нейровоспаление является ключом к симптомам болезни Альцгеймера. Исследователи «нормализовали большую часть паттерна экспрессии генов, но не менее важно то, что не было нормализовано ни одного из генов, которые активируются при старении и которые связаны с нейровоспалением», – говорит Роуз « The Scientist», предполагая, что «если люди ищут для облегчения симптомов [для болезни Альцгеймера] уменьшение нейровоспаления не решит проблему ».

В предыдущей работе группа Лэндфилда и другие исследователи связывали изменения, связанные со снижением когнитивных функций в гиппокампе у старых крыс, с чрезмерным выделением кальция в клетках. Исследователи также идентифицировали гены, кодирующие белки FKBP, в связи с этим дисбалансом кальция; когда Лэндфилд и его коллеги уменьшили один из уровней экспрессии гена у молодых крыс, в мозге крыс нарушалась регуляция кальция, чтобы напоминать мозг более старых животных, и когда они увеличили экспрессию гена у более старых крыс, их когнитивное развитие улучшилось.

Если снижение FKBP является причиной дисрегуляции кальция и когнитивных нарушений. , , тогда возникает вопрос: почему FKBP рушится? Филип Лэндфилд,
Университет Кентукки

В новом исследовании два сотрудника лаборатории Лэндфилда, Джон Гант и Эрик Блалок, решили проверить, почему это так: что именно делают белки FKBP?

Исследователи внедрили вирусы, спроектированные для того, чтобы вызвать сверхэкспрессию одного из генов, FKBP1b, в мозг крыс 13-месячного и 19-месячного возраста, а затем проверили способность животных изучать местоположение подводной платформы в «Водный лабиринт». Затем они умерщвляли крыс и анализировали экспрессию генов в их гиппокампе.

Результаты были поразительны: обработанные крысы не только показали лучшие результаты, чем контрольные животные того же возраста в водном лабиринте, но уровни экспрессии в гиппокампе более 800 других генов изменились вместе со сверхэкспрессией FKBP1b . Почти все измененные уровни экспрессии были изменены, чтобы больше походить на уровни у молодых контрольных крыс, и стали менее похожими на более старые.

«Мы обнаружили, что FKBP контролирует не только клеточную физиологию и познание, но и оказывает огромное влияние на сеть структурно важных генов, которые влияют на цитоскелет и внеклеточный матрикс», – говорит Лэндфилд. «Мы действительно думаем, что это соединение FKBP может быть весьма важным, возможно, основным регулятором функций кальция – и, конечно, кальций абсолютно необходим для всех функций в клетке».

Тот факт, что сверхэкспрессия одного гена имела такой широкий эффект, «довольно удивителен», – говорит ученый Дирадж Рой , нейробиолог из Обширного института Массачусетского технологического института и Гарварда, который не принимал участия в исследовании . «Некоторые другие люди предсказывали бы, что, возможно, вам понадобится несколько различных белков для сверхэкспрессии, чтобы снизить высвобождение кальция до более молодого уровня».

Джон Дистерхофт , невролог из Северо-западного университета, называет новую работу «отличной работой» и говорит, что она ставит новые вопросы. «Когда они смотрели на экспрессию мРНК, это могло отражать последствия обучения, а также последствия избыточной экспрессии. , , сам белок. Это не делает его менее интересным, но я думаю, что на это стоит обратить внимание в будущем », – отмечает он. Кроме того, он интересуется, будет ли сверхэкспрессия генов FKBP иметь еще более драматический эффект у более старых крыс, отобранных для когнитивных нарушений, и играют ли определенные части гиппокампа большую роль в наблюдаемых эффектах – и, таким образом, будут важны для целей трансляции. ,

«Это большой вопрос. , , Нашли ли они серебряную пулю, это новый путь для лечения? Крайне маловероятно, что эта молекула, даже если бы вы могли понять, как вводить ее избирательно в мозг и даже, возможно, более избирательно только в конкретную область мозга, – что это решит все проблемы, которые мы видим в клинике, Говорит Роуз. Но исследование «ведет нас в некоторых интересных новых направлениях», отмечает он, подчеркивая важность роли кальция в гиппокампе и демонстрируя, что возрастные функциональные нарушения в мозге можно обратить вспять.

Лэндфилд говорит, что он думает, что он близок к разгадке головоломки, которая доминировала в его карьере, и теперь он сосредоточен на следующем шаге. «Если снижение FKBP является причиной дисрегуляции кальция и когнитивных нарушений. , , тогда возникает вопрос: почему FKBP рушится? », – говорит он. «Вполне возможно, что некоторые метаболические состояния или изменения в других клетках ответственны за снижение FKBP. Поэтому сейчас мы приступаем к некоторым исследованиям, чтобы взглянуть на это ».

JC Gant et al., «FK506-связывающий белок 12.6 / 1b, отрицательный регулятор [Ca2 +], спасает память и восстанавливает геномную регуляцию в гиппокампе стареющих крыс», J Neurosci , doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2234-17.2017.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *