Новости и мнения

Инфекция Денге ослабляет иммунную защиту от Зика

Ответ В-клеток памяти на вирус Зика у пациентов, инфицированных лихорадкой денге, продуцировал антитела, которые плохо нейтрализовали in vitro и вместо этого усиливали инфекцию.

Согласно недавней работе, проведенной американскими исследователями, предыдущее воздействие вируса денге может ослабить иммунный ответ пациента на Зика и, возможно, даже способствовать заражению. В исследовании, опубликованном сегодня (18 августа) в журнале Science Immunology , команда обнаружила, что ранний ответ В-клеток памяти на инфекцию Зика у пациентов, уже подвергшихся воздействию денге, продуцировал слабые антитела против вируса Зика in vitro.

«Это важный документ», – говорит Давиде Роббиани , который изучает перекрестную реактивность в антителах к вирусу денге и вирусу Зика в университете Рокфеллера, но не участвовал в текущем исследовании. «Это расширяет наши знания об ответах антител на эти вирусы и дает представление о том, как следует разрабатывать вакцины».

На структурном уровне вирус Зика имеет существенное сходство с лихорадкой денге, другим флавивирусом, переносимым москитами, который является эндемичным во многих регионах, в настоящее время подверженных риску заболевания Зика (см. Карту), и исследования показали, что антитела от пациентов, инфицированных лихорадкой денге, широко распространены -реактивен с вирусом Зика в пробирке.

В частности, Zika делится существенными частями белка вирусной оболочки, или белка E, с четырьмя серотипами лихорадки денге (DENV1, 2, 3 и 4). Этот же белок в настоящее время изучаются для разработки вакцины.

«Большинство инфекций Zika встречаются у людей, у которых уже есть антитела, специфичные к денге, и многие из них, основываясь на предыдущих исследованиях, могут привести к перекрестной реакции с Zika», – говорит Лаура Уолкер , заместитель директора компании по обнаружению антител. Adimab. «Что мы спросили, так это какой иммунный ответ у доноров, которые имеют эти ранее существующие антитела?»

Для текущего исследования Уокер и его коллеги завербовали трех недавно инфицированных пациентов Zika, живущих в регионе Колумбии, где вирус денге является эндемическим заболеванием. Предварительные анализы крови на наличие антител показали, что все три добровольца ранее подвергались лихорадке денге. Команда также взяла образцы крови у донора, инфицированного Зика, в США, у которого не было никаких признаков предыдущей инфекции денге.

Затем исследователи измерили популяции В-клеток и выделили и охарактеризовали сотни антител из образцов крови четырех доноров. Они обнаружили, что в крови пациента из США были обнаружены небольшие В-клеточные реакции и присутствие антител с низким сродством к Зике – типичная характеристика ранних иммунных реакций на новый вирус.

Но в крови колумбийских пациентов наблюдался гораздо больший В-клеточный ответ, а также антитела, которые широко перекрестно реагировали как с Зика, так и с лихорадкой денге – результат, вероятно, связанный с феноменом, наблюдаемым у других вирусов, таких как грипп, известный как оригинальный антигенный грех ( ОАГ).

«Подлинный антигенный грех относится к склонности иммунной системы преимущественно использовать иммунную память», – объясняет Уолкер. В этом случае вместо выработки новых и потенциально более специфичных антител к вирусу Зика иммунная система полагается на В-клетки памяти от предыдущих инфекций денге для запуска немедленного иммунного ответа, хотя и потенциально менее эффективного против новых инфекций.

В соответствии с предыдущими исследованиями, команда обнаружила, что эти перекрестно-реактивные антитела плохо нейтрализуют и фактически усиливают инфекцию Зика in vitro. Этот последний результат может быть обусловлен антителозависимым усилением (ADE), которое уже было вовлечено в инфекции денге и Зика на мышиной модели.

В этом сценарии «когда у вас есть антитело к денге, которое связано с вирусом, но не нейтрализует вирус. , , это может облегчить взаимодействие вируса с [клеткой-мишенью] », – объясняет Уолкер. Тем не менее, добавляет она, еще не было показано, что ADE играет роль в заражении Зика у людей.

Результаты исследования помогают обосновать, что разработка вакцины Zika должна быть сосредоточена на частях белка E, которые не демонстрируют существенного перекрытия с таковым вируса денге, чтобы избежать запуска В-клеточного ответа памяти у пациентов, подвергшихся воздействию денге.

«Если вы дадите вакцину [на основе полноразмерного белка Е] донорам, которые подверглись денге. , , вероятно, что их ранний иммунный ответ может состоять в основном из этих антител, которые плохо нейтрализуют », – говорит Уолкер. «Это не очень хорошая новость с точки зрения защиты». А поскольку потенциальные вакцины против Зика обычно не тестируются на пациентах, подвергшихся воздействию денге, «если возникнет проблема, мы можем даже не увидеть ее в клинических испытаниях», – говорит она. ,

«Эти данные очень важны для вакцинации против Зика», – говорит Джин Лим , вирусолог из Медицинской школы Икан на горе Синай в Нью-Йорке, которая недавно продемонстрировала наличие АДЭ в мышиной модели одновременной денге и инфекции Зика. Хотя ADE для Zika еще не показан на людях, она отмечает, что результаты показывают, что, хотя «вакцина против Зика может быть безопасной в районах, где в настоящее время не распространяется денге, эффективность вакцины, вводимой в эндемичных по денге областях, будет значительно разные.”

Обнадеживающе, команда Уокера обнаружила, что когда они пять месяцев спустя наблюдали за зараженными лихорадкой Зика пациентами, только около 50 процентов зика-атакующих антител имели перекрестно-реактивный, слабо нейтрализующий вид. «Другие 50 процентов, к нашему удивлению, были антителами, которые на самом деле были специфичными для Зика», – говорит Уолкер. «Они не распознали ни одного из серотипов лихорадки денге, и большинство из них были сильно нейтрализующими. , , , Таким образом, оригинальные антигенные антитела к греху не просто вступили во владение ».

В настоящее время ее группа изучает класс этих нейтрализующих Зика антител, которые они не смогли идентифицировать в текущем исследовании. «Мы сотрудничаем с группой, которая проводит структурные исследования, пытаясь определить, где эти антитела связываются», – говорит Уолкер. Эта работа, как она надеется, «может выявить новые цели для рационального дизайна вакцин».

TF Rogers et al., «Вирус Зика активирует de novo и перекрестно-реактивные ответы В-клеток памяти у опытных доноров», Science Immunology , 2: eaan6809, 2017.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *