Новости и мнения

Иммунная роль в расстройстве мозга?

Замена иммунных клеток на мышиной модели синдрома Ретта, расстройства головного мозга при развитии, улучшала симптомы, предлагая новую цель лечения.

Синдром Ретта – это разрушительное генетическое заболевание, при котором развитие мозга, а также навыки общения и моторики регрессируют примерно после 18 месяцев нормального развития. В то время как предыдущая работа над этим заболеванием была сосредоточена на неврологической основе, новое исследование, опубликованное вчера (18 марта) онлайн в Nature, предполагает, что иммунная система может быть целью, которую стоит исследовать: на мышиной модели заболевания трансплантация костного мозга значительно улучшила симптомы , продлевая срок службы далеко за пределы ожидаемого, увеличивая размеры и уменьшая толчки.

«Это очень интересная, очень провокационная статья, которая потенциально может быть очень важной как для базовой биологии заболевания, так и для его трансляционных аспектов», – сказал Цян Чанг , который изучает молекулярные механизмы синдрома Ретта в Висконсинском университете и не был вовлечен в новое исследование. «Но я думаю, что этот тип работы вызывает больше вопросов, чем ответов».

Синдром Ретта вызван множеством различных мутаций в гене Mecp2, который находится на Х-хромосоме и регулирует тысячи других генов путем связывания и изменения метилирующих меток, прикрепленных к ДНК. Mecp2, представляющий дополнительную проблему для понимания механизма заболевания, экспрессируется во многих тканях организма. «Каждый тип клеток имеет метилирование, но паттерны метилирования могут отличаться от клетки к клетке», – сказал Чжаолан Чжоу , который изучает эпигенетику и синдром Ретта в Университете Пенсильвании и не принимал участия в исследовании. «Если это так, Mecp2 может регулировать и участвовать в разных путях в разных клетках».

Однако, поскольку синдром Ретта является расстройством головного мозга, большая часть исследований была сосредоточена на активности Mecp2 в нейронах – и не без веской причины. «Он чрезвычайно высоко экспрессируется в нейронах, и считается, что белок играет важную роль в созревании нейронов и мозговых цепей», – сказал Чанг. Дети с синдромом Ретта рождаются в основном «нормальными», симптомы появляются примерно через 18 месяцев, и «это окно, когда Mecp2 резко повышается» в мозге, добавил он.

Но новое исследование предполагает, что клетки мозга могут не представлять полную картину. Прочитав статью, опубликованную десять лет назад, о том, как мутации Mecp2 замедляют рост Т-клеток, нейроиммунологи Ноэль Дереки и Джонатан Кипнис из Медицинского факультета Университета Вирджинии решили продолжить изучение взаимодействия иммунной системы с синдромом Ретта.

Они сосредоточились на микроглии, которые являются «классическими иммунными клетками, которые живут в мозге», сказал Дерецки. Микроглия, взятая из мозга мышей с недостатком Mecp2, была менее способна реагировать на захватчиков и «была сильно нарушена по ряду своих функций», сказал он. «Если иммунная система, включая микроглию, функционирует с нарушениями, замена нарушенной иммунной системы нормальной иммунной системой может несколько улучшить заболевание».

Исследователи облучили самцов мышей 4-недельного возраста, у которых не было Mecp2, чтобы убить их иммунные клетки, включая микроглию, а затем инъецировали их кости костному мозгу от нормальных мышей. Идея заключалась в том, что немутантные стволовые клетки в костном мозге будут генерировать нормальные иммунные клетки, которые затем могут мигрировать в мозг и заселять его.

Поскольку у мышей-самцов только одна Х-хромосома, если отсутствует их единственная копия Mecp2 , они невероятно больны: в среднем они живут всего 8 недель, маленькие, с дрожанием и нарушениями дыхания. Но мыши, получившие трансплантацию костного мозга, выжили гораздо дольше – «самой старой мыши на данный момент чуть меньше года», – сказал Дереки, – и они выглядели и вели себя как нормальные мыши.

Однако мышей не вылечили; в то время как некоторые из их симптомов были уменьшены, клетки мозга все еще несли мутантную копию Mecp2 . «Это, безусловно, болезнь нейронов, и у нейронов все еще есть свои проблемы, но, скорее всего, это болезнь многих других типов клеток», – сказал Дерецки. «Мы не думаем, что микроглия вызывает заболевание, но мы думаем, что когда они работают со сбоями, они усугубляют болезнь».

Но исследования не означают, что дети с синдромом Ретта должны начать пересадку костного мозга, добавили исследователи. «[Пересадка костного мозга] – это огромная вещь для ребенка, который уже болен», – сказал Кипнис. «Но это исследование впервые показывает, что существуют цели, отличные от нейронов».

И иммунная система является особенно привлекательной мишенью для лечения заболеваний, потому что она «гораздо более достижима, чем любая другая мишень», добавил Кипнис. «Вам не нужно иметь дело с мозгом и доставлять лекарства через гематоэнцефалический барьер».

И Чанг, и Чжоу хотят узнать больше о возможном механизме и увидеть результаты, воспроизведенные в других лабораториях, но они заинтригованы. «В документе предполагается, что Mecp2 важен для каждого типа клеток», – сказал Чжоу. «Это создало увлекательную биологическую проблему для решения».

Следующим шагом является выявление некоторых генов, которые регулируются Mecp2 в иммунной системе. «Это могут быть тысячи из них; мы понятия не имеем, насколько велика эта гора », – сказал Дерецки.

N. Derecki et al., «Патология остановки микроглии дикого типа на мышиной модели синдрома Ретта», Nature , doi: 10.1038 / nature10907, 2012.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *