Новости и мнения

Иммунная контрольная точка обнаружена при диабете 1 типа

Повышение уровня иммуносупрессивного белка PD-L1 в стволовых клетках крови останавливает диабет на мышиной модели заболевания.

1 типа вызван разрушением инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы собственными Т-клетками организма. Но почему эти клетки создают такой хаос и как их можно остановить?

В сегодняшнем отчете Science Translational Medicine (15 ноября) говорится, что иммунная система как у мышей с диабетом, так и у людей не имеет белка-супрессора, называемого запрограммированным лигандом смерти 1 (PD-L1), который обычно контролирует активность Т-клеток. Повышение уровня PD-L1 в иммунных стволовых клетках восстанавливало способность этих клеток приручать Т-клетки в культуре и предотвращать гипергликемию при передаче мышам с диабетом.

«Это отличная работа», – говорит Камилло Рикорди из Фонда исследований диабета во Флориде, который не участвовал в исследовании. «В настоящее время полное название игры [в исследованиях диабета] – это модулирование иммунного ответа и попытка восстановить самообладание. , , таким образом, они достигли цели в своем подходе », – говорит он. «Я с нетерпением жду, когда он начнет двигаться вперед».

PD-L1, возможно, наиболее известен в наши дни как мишень для иммунотерапии рака, называемой ингибиторами контрольных точек, которые стремятся положить конец своей иммуносупрессивной активности. Белок работает, связывая свой рецептор (PD-1) на Т-клетках, что, в свою очередь, предотвращает их размножение и чрезмерную деструкцию во время иммунных реакций. Некоторые опухоли продуцируют большое количество PD-L1, чтобы избежать уничтожения Т-клетками.

«В редких случаях у людей, которые принимали одну из этих противораковых иммунотерапий, развился диабет в течение нескольких недель или нескольких месяцев», – говорит Марк Аткинсон из Института диабета Университета Флориды, который также не принимал участия в исследовании. Когда вы помещаете эти отчеты о случаях вместе с открытием, что генетический нокаут PD-L1 у мышей с диабетом приводит к обострению и ускорению заболевания, неудивительно, что PD-L1 теперь «действительно вызывает большой интерес» к диабету поле, говорит он.

Паоло Фиорина из Гарвардской медицинской школы и Университета Милана является одним из тех исследователей диабета, которые проявили интерес к регуляторам контрольных точек. Его команда установила использование аутологичных гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (HSPCs) для лечения пациентов с диабетом 1 типа, когда было обнаружено, что PD-L1 является вероятным медиатором естественного иммуносупрессивного действия этих клеток.

Полное название игры сейчас [в исследованиях диабета] – это модулирование иммунного ответа и попытка восстановить самообладание. – Камилло Рикорди,
Фонд исследований диабета

Теперь, Fiorina и его команда обнаружили, что PD-L1 необычно низок у HSPCs как у мышей без ожирения, диабетическая (NOD) – модель диабета типа 1 – так и у пациентов с болезнью. Они предположили, что повышение уровня PD-L1 в этих клетках может сделать лечение HSPC более эффективным.

Сначала исследователи проверили свою идею на мышиных клетках, генетически сконструировали их для получения большего количества PD-L1 и смешали их с Т-клетками в присутствии антигена β-клеток. По сравнению с совместным культивированием Т-клеток с немодифицированными HSPC, совместное культивирование с генетически модифицированными клетками приводило к меньшему количеству Т-клеток, которые экспрессировали воспалительные цитокины в ответ на антиген.

Кроме того, передача генно-инженерных HSPCs мышам NOD с гипергликемией, являющейся следствием диабета 1 типа, привела к специфическому переносу клеток в поджелудочную железу, где они уменьшали воспаление островков (дом из β-клеток). Это привело к долговременному восстановлению нормального уровня глюкозы в крови. Другие иммунные реакции животных не были затронуты.

Исследователи также показали, что они могут повышать уровни PD-L1 как в мышиных, так и в человеческих HSPC фармакологическими средствами, используя смесь небольших молекул. Подобно генно-инженерным клеткам, эти HSPCs могут иммуносупрессировать Т-клетки в культуре и, в случае мышиных клеток, они могут восстанавливать нормальные уровни глюкозы в крови in vivo, хотя и менее эффективно, чем генно-инженерные клетки.

По словам Фиорины, фармакологические манипуляции «безусловно безопаснее», чем генная терапия на основе ретровирусов, которая может вызывать токсические мутации. Но генетические подходы «стабильны, долговременны и очень эффективны», говорит он, поэтому было бы желательно разработать более безопасный генетический подход для клинического использования.

На сегодняшний день существует примерно «700 способов, которыми вы можете предотвратить или обратить вспять диабет у мышей NOD», – говорит Аткинсон, – «нет пути. , , предотвратить или обратить вспять диабет 1 типа у людей ». Однако он считает, что из-за сходства между мышами и людьми в отношении PD-L1 и эффектов ингибирования PD-1 у онкологических больных эти молекулы« могут иметь человеческое значение . »Поскольку Fiorina уже находится на стадии планирования клинических испытаний, возможно, пройдет немного времени, прежде чем мы узнаем.

М. Бен Наср и др., « Генетическая гиперэкспрессия PD-L1 или фармакологическое восстановление в гемопоэтических стволовых и прогениторных клетках обращает аутоиммунный диабет», Science Translational Medicine , 9: eaam7543, 2017.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *