Новости и мнения

Хромосомы и Рак

В двух новых статьях указывается, как ненормальное количество хромосом или анеуплоидия могут быть связаны с раком.

Анеуплоидия – когда клетки организма содержат больше или меньше стандартного количества хромосом для его видов – обнаруживается в более чем 90 процентах всех раковых заболеваний человека. Но как именно он относится к раку и является ли он причиной или просто следствием нестабильности генома, долгое время оставалось загадкой. Два новых исследования, опубликованные сегодня (18 августа) в Science, показывают, что это, вероятно, и то, и другое, указывающее на дефект гена, который может вызывать анеуплоидию, и выяснение катастрофических эффектов анеуплоидии на геном клетки.

«Анеуплоидия обнаруживается практически во всех раковых заболеваниях, но очень мало известно о ее происхождении или его последствиях», – сказал биолог-злокачественный новообразователь Берт Фогельштейн из Johns Hopkins Medicine, который не принимал участия в исследовании. «Эти две статьи дают действительно отличные подсказки о том, что происходит».

В первой статье группы Тодда Уолдмана из Медицинской школы Джорджтаунского университета указана потенциальная причина анеуплоидии – гена, который кодирует белковую субъединицу комплекса когезина, который играет ключевую роль в правильном разделении сестринских хроматид во время деления клеток. Студент MD / PhD в лаборатории Уолдмана, Дэвид Соломон, изучал опухоли головного мозга на предмет отсутствия областей генома, когда наткнулся на образец, в котором отсутствовал ген STAG2. Затем он посмотрел на дюжину или около того других опухолей головного мозга и обнаружил, что некоторые из них также не экспрессировали STAG2 .

«А затем мы расширили наше исследование до множества других типов опухолей и обнаружили, что инактивация STAG2 на самом деле довольно часто встречается при широком спектре раковых заболеваний человека», – сказал Уолдман. В частности, команда обнаружила признаки мутировавшего или отсутствующего STAG2 примерно в 20% опухолей головного мозга, 20% меланом и 20% сарком Юинга, детской опухоли.

Чтобы увидеть, может ли этот дефект гена действительно привести к анеуплоидной характеристике опухолевых клеток, которые они исследовали, исследователи отремонтировали STAG2 в двух линиях опухоли головного мозга и обнаружили, что клетки впоследствии стали менее анеуплоидными. В клеточных популяциях было меньше вариаций в количестве хромосом, которые они несли, и в некоторых случаях фактическое количество хромосом уменьшалось, приближая его к норме. И наоборот, когда команда индуцировала мутацию STAG2 в других нормальных клетках, клетки почти всегда получали хромосому. «Я думаю, что эта работа, вместе с некоторыми предыдущими работами, сильно влияет на инактивацию когезина в целом как причину анеуплоидии при раке», – сказал Уолдман.

Во втором исследовании рассматривались последствия анеуплоидии. Генетик Анжелика Амон из Массачусетского технологического института и ее коллеги уже показали, что анеуплоидия делает упор на пути контроля качества белка в клетке. «Когда у вас теперь есть лишняя хромосома или несколько лишних хромосом, внезапно тысячи белков теряют равновесие, и клетка должна с этим справиться», – пояснила она. «Но мы хотели знать, может ли этот дисбаланс белков вызвать стресс на функции поддержания генома клетки».

Поэтому Амон и ее команда создали клеточные линии гаплоидных дрожжей с одной дополнительной хромосомой и исследовали клетки на наличие признаков геномной нестабильности. Конечно, линии анеуплоидных дрожжей показали повышенную хромосомную нестабильность, повышенную митотическую рекомбинацию и повышенные структурные аномалии, например вызванные разрывами двухцепочечной ДНК. «Анеуплоидия влияет в основном на все функции репликации и сегрегации генома», – сказал Амон.

Как именно ненормальное количество хромосом вызывает такую ​​нестабильность, неясно. Одна возможность состоит в том, что слишком большое количество копий определенного гена или набора генов увеличивает вероятность нарушения генома. Или стресс, вызванный дисбалансом уровней белка в целом, может как-то привести к нестабильности генома. Кроме того, это может быть просто увеличение количества хромосом, которое вызывает проблему.

«Я думаю, что в статье Amon подчеркивается, что клетки с чрезвычайно ненормальным количеством хромосом имеют некоторый уровень нестабильности хромосом только благодаря их ненормальному количеству хромосом», – сказал Уолдман. «Когда клетки находятся в состоянии анеуплоидии, их митотический механизм несколько сбивается с толку из-за ненормального количества хромосом, и это сохраняет нестабильность».

Эти результаты были получены в клетках гаплоидных дрожжей, что является «довольно редукционистской модельной системой», сказал клеточный биолог Дуэйн Комптон в Дартмутском колледже в Нью-Гемпшире, который не принимал участия в исследовании. «Таким образом, общие последствия для рака человека на самом деле не совсем ясны». Например, человеческие клетки имеют механизмы, которые защищают от такого геномного хаоса, такие как белок-супрессор опухолей p53, который сигнализирует клеткам о прекращении деления, когда геном достигает быть в таком смятении.

Тем не менее, «я нахожу наблюдение очень, очень интересным», сказал Комптон. «Вальдман показывает, что есть мутация одного гена, которая вызывает анеуплоидию. Амон говорит, что, если ты анеуплоид, у тебя возникают все другие геномные изменения. Взятый вместе, главный вывод состоит в том, что мутация одного единственного гена может быть ответственна за все виды нестабильности, наблюдаемой в опухолях, что для меня является необычным ». Очевидно, что есть некоторые дыры, которые нужно заполнить, а именно, будет ли анеуплоидия аналогичным образом вызывать нестабильность генома в Клетки млекопитающих, добавил он, но «если бы это было правдой, это было бы чрезвычайно мощно».

JM Sheltzer и др., «Анеуплоидия ведет к нестабильности генома у дрожжей», Science , 333: 1026-30, 2011.

Д.А. Соломон и др. «Мутационная инактивация STAG2 вызывает анеуплоидию при раке человека», Science , 333: 1039-43, 2011.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *