Новости и мнения

Генная терапия прибывает в Европу

Европейская комиссия одобряет первую в Западном полушарии генную терапию, направленную на исправление нарушения, связанного с процессами липидного обмена.

Область генной терапии имеет длинную, но разочаровывающую историю , с ранними проблемами безопасности, которые угрожали полностью закрыть ее клиническое развитие. Теперь, спустя почти 10 лет после того, как Китай санкционировал первую в мире генную терапию в 2003 году, стратегия пришла в Европу. (В США до сих пор нет утвержденных методов генной терапии.)

Одобренный на прошлой неделе (2 ноября) Европейской комиссией, Glybera от UniQure использует вирусные векторы для доставки ДНК, кодирующей липид-обрабатывающий фермент, пациентам, у которых отсутствует функциональная копия из-за мутации гена. Терапия, предназначенная для пациентов с тяжелыми симптомами, такими как угрожающие жизни приступы панкреатита, будет продаваться в Европе, начиная с конца 2013 года.

«Это действительно важная веха, что этот продукт был одобрен», – сказала Кэтрин Хай , педиатр из Пенсильванского университета и Детской исследовательской больницы Филадельфии, которая не занималась исследованиями Glybera. Она отмечает, что впервые генная терапия была «оценена как безопасная и эффективная для клинического использования человеком» в соответствии с нормативными стандартами, используемыми в Европе и Соединенных Штатах, отметила она.

«Это действительно важный момент для людей с редкими наследственными заболеваниями», – сказал Сэм Уодсворт, глава отдела исследований и разработок в области генной терапии в биотехнологической компании Genzyme. «Открылся новый терапевтический метод». Уодсворт, который внимательно следил за путем Glybera к одобрению, ожидает, что одобрение сгладит путь к развитию других генных терапий, в том числе в Genzyme.

Концепция генной терапии относительно проста: выявлять заболевания, возникающие в результате мутации генов, и заменять дефектные гены рабочими копиями, чтобы исправить болезнь. Вирусные векторы – это простой способ введения новых генов в инфицированные клетки. Но эта стратегия может быть рискованной. Ретровирусные векторы, которые интегрируют свои гены в геномы хозяина, были связаны с лейкозом, вызванным генной терапией, и в 1999 году подросток Джесси Гелсингер умер после того, как его организм установил массивный иммунный ответ на вектор аденовируса, используемый в стратегии борьбы с заболеванием печени. , (Подробнее читайте в июньском номере «Ученого» « Нацеленность на ДНК ».)

Glybera была разработана амстердамским UniQure для пациентов, страдающих редким заболеванием, связанным с переработкой липидов, называемым дефицитом липопротеинлипазы (LPLD), которое поражает только одного или двух человек из миллиона. LPLD вызван мутациями потери функции в гене липропротеинлипазы (LPL), критически важными для метаболизма жирных кислот с длинной цепью в рационе. Обычно эти длинноцепочечные жирные кислоты упакованы в триглицеридные пучки, чтобы помочь транспортировать липиды из кишечника в другие ткани, где LPL затем расщепляет пучки до размеров, которые могут обрабатывать клетки. У пациентов с LPLD фермент не может расщеплять пучки. В результате диетический жир плохо усваивается клетками и остается в крови. «Похоже, вы слили в кровь пол-литра сметаны, – сказал генеральный директор UniQure Йорн Алдаг.

Пациенты с LPLD испытывают периодические приступы панкреатита, чрезвычайно болезненного и иногда опасного для жизни состояния, при котором пищеварительные ферменты, обычно выделяемые в малых и безопасных формах, активируются сразу и начинают переваривать поджелудочную железу и окружающие ткани. Пациенты с ЛПНП также имеют чрезвычайно высокий уровень триглицеридов в крови, что предрасполагает их к раннему диабету и атеросклерозу. В настоящее время эта болезнь может быть решена только путем снижения содержания жира в рационе до крайне низкого уровня и восполнения разницы с помощью специальных масел, состоящих из жирных кислот со средней длиной цепи, которые не упаковываются в связки для транспортировки.

Глибера использует аденоассоциированный вирус (AAV) для доставки функциональной копии гена LPL в скелетные мышцы. AAV обладает несколькими качествами, которые делают его привлекательным средством генной терапии, отмечает Джуд Самульски , директор Университета Северной Каролины, Центра генной терапии Чапел-Хилла, который впервые применил AAV в качестве вектора для генной терапии в начале 1980-х годов. ДНК AAV редко интегрируется в геном хозяина, снижая риск возникновения раковых мутаций при интеграции генов. Вместо этого вирус становится латентным и сохраняется как внехромосомный фрагмент ДНК. Кроме того, поскольку AAV не является патогенным для человека, «нам не нужно было удалять патогенные компоненты, чтобы превратить его в вектор», объяснил Самульски, который не принимал участия в исследованиях Glybera. (См. Графическое представление того, как AAV и другие вирусные векторы доставляют свои пакеты генов.)

Чтобы использовать вектор AAV, разработчики Glybera удалили вирусные гены и заменили 96 процентов генома AAV терапевтической ДНК, включая ген LPL, а также промотор и регуляторные элементы из других вирусов. Они также добавили белки, которые направляют векторы к скелетным мышцам.

В двух клинических испытаниях Фазы II / III пациенты с ЛПНП получали серию инъекций в мышцу бедра, а затем несколько недель иммунодепрессантов для тупого иммунного ответа на вирусные капсиды – причину преждевременной смерти Гелсингера. Лечение успешно снижало уровень триглицеридов в крови на срок до 12 недель после инъекции и резко снижало частоту возникновения приступов панкреатита на срок до 2 лет после лечения. По словам Андре Карпантье , эндокринолога в Университете Шербрука в Квебеке, который участвовал в одном из клинических испытаний Глибера, пациенты даже смогли ослабить свои диетические ограничения, что также помогло повысить качество жизни. И, что самое важное, побочный эффект анодирования отмечался только один раз – лихорадка, которая прошла в течение 12 часов.

По словам Алдага, одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам подтверждает, что Glybera является эффективной и безопасной, представляя минимальный риск онкогенности и иммуногенности. UniQure находится в процессе подачи заявки на одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, а также планирует доставить Glybera в Корею, Израиль и страны Южной Америки.

Исследователи надеются, что одобрение Глибера будет первым из многих. Другие основанные на AAV генные методы лечения включают в себя методы лечения гемофилии и дегенерации сетчатки, а генные методы лечения болезни Паркинсона и мышечной дистрофии также находятся в клинических испытаниях.

«Интуитивно, это, вероятно, облегчит получение одобрения следующей генной терапии», – сказал Самульски. «Все сообщество узнает об оценке и регулировании нового препарата».

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *