Новости и мнения

Генная терапия эффективна при тяжелом комбинированном иммунодефиците

Исследователи сообщают, что они нашли способ восстановить иммунную функцию у детей с помощью одной из форм «болезни пузырькового мальчика».

Лечение детей с Х-связанным тяжелым комбинированным иммунодефицитом с низкими дозами химиотерапии с последующей генной терапией дало детям возможность создать клетки, необходимые для обеспечения нормального иммунного ответа, сообщают сегодня исследователи (17 апреля) в Медицинском журнале Новой Англии , Это открытие знаменует собой веху в длительных усилиях по использованию генной терапии для разрушительного состояния, также известного как болезнь пузырькового мальчика, которая требует изоляции необработанных пациентов, чтобы защитить их от угрожающих жизни инфекций. Эксперты предупреждают о необходимости более длительного наблюдения, чтобы определить, действительно ли вылечены пациенты с генной терапией.

«Мы смогли снять защитную изоляцию в течение трех-четырех месяцев после генной терапии и отправить детей домой к своим семьям», – сказала в телефонной прессе Эвелина Мамкарц , детский гематолог-онколог детской детской больницы Св. Джуда в Теннесси. конференция об учебе. «Сейчас они все малыши, исследуют жизнь, посещают детские сады, и эта часть была чрезвычайно полезной».

Люди с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) имеют мутации в генах, необходимых для функционирования иммунных клеток, что делает их уязвимыми для инфекции. При наиболее распространенной форме заболевания, Х-сцепленном SCID (SCID-X1), виновным геном является IL2RG , который кодирует часть рецепторов цитокинов, необходимых для нормального развития нескольких различных типов иммунных клеток, включая T клетки, В-клетки и естественные клетки-киллеры.

Стандартное лечение этого состояния – пересадка ткани костного мозга, которая может создать нормальные иммунные клетки, но найти иммунологическое соответствие для пациентов может быть проблемой. «Для людей, у которых есть спичка брата. , , безусловно, это лучший вариант развития событий », – говорит Хей Чонг , возглавляющий отделение детской аллергии и иммунологии в детской больнице Питтсбурга и не принимавший участия в исследовании. Тем не менее, только около 20 процентов пациентов с SCID-X1 имеют подобного родного брата, и получение трансплантата от другого донора несет риск заболевания трансплантат против хозяина.

Усилия по лечению SCID-X1 с помощью генной терапии начались два десятилетия назад. Хотя первоначально они давали многообещающие результаты, ранние методы лечения, по-видимому, вызывали лейкемию у некоторых пациентов. Мамкарц говорит, что даже позже, более безопасные итерации генной терапии восстанавливали только Т-клетки, а не В-клетки, поэтому после генной терапии пациентов нужно было лечить иммуноглобулинами, чтобы компенсировать недостающие клетки и оставаться здоровыми.

Генная терапия в новом исследовании, разработанном в Сент-Джуде, доставляет функциональную копию IL2RG в извлеченные клетки костного мозга пациентов с использованием лентивирусного вектора, смоделированного на оболочке ВИЧ. Последовательность IL2RG поставляется с последовательностью инсулятора на конце, предназначенной для предотвращения включения соседних генов в области генома, в который она попадает, учитывая, что включение неправильного гена может привести к раку.

В дополнение к использованию вектора, отличающегося от предыдущей генной терапии, протокол исследования предусматривал новый шаг, разработанный исследователями из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF): предварительная обработка пациентов с низкой дозой химиотерапевтического препарата бусульфан, который убивает иммунные предшественники. Его цель состояла в том, чтобы создать пространство вокруг костного мозга для проникновения и закрепления отредактированных генами клеток.

В исследовании принимали участие десять детей, половина в UCSF и половина в Сент-Джудс (в отчете приводятся результаты первых восьми). Они находились в возрасте от 2 до 14 месяцев на момент лечения, и ни у одного из них не было подходящего донора братьев и сестер. Врачи извлекли клетки костного мозга у каждого пациента и отправили их в лабораторию в Сент-Джудс для редактирования. Затем они лечили детей одной или двумя дозами бусульфана и вводили отредактированные генами клетки обратно в них.

Исследователи контролировали уровни иммунных клеток пациентов в среднем в течение 16 месяцев; все, кроме одного из первых восьми, наблюдали подъем уровней Т-клеток, В-клеток и естественных клеток-киллеров после лечения. (Невосприимчивого пациента повторно лечили генной терапией, которая увеличивала количество его Т-клеток.) ​​Четверым пациентам были сделаны прививки против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита и пневмонии, хотя только двое из этих детей имели нормальный иммунный ответ. ко всем вакцинам, измеряемым количеством клеток и других маркеров в их крови.

Генная терапия, безусловно, будет подходить для лечения SCID.

—Андрю Дженнери, Университет Ньюкасла

Тот факт, что количество иммунных клеток возросло до такой степени, что исследователи могли дать некоторые вакцины для пациентов, «поистине удивителен», говорит Чарльз Вендитти , педиатрический генетик из Национального института исследования генома человека, который не участвовал в исследовании. В то время как он считает, что общие результаты впечатляют, он хотел бы видеть более продолжительное наблюдение, говорит он, отмечая, что ответ на прививки был переменным. «На мой взгляд, это не означает, что B-клетка [фенотип] еще полностью излечена. Это может занять больше времени.

Эндрю Дженнери , детский иммунолог из Университета Ньюкасла в Великобритании, который не принимал участия в исследовании, но сотрудничал с некоторыми его авторами в прошлом, говорит, что он находит результаты «очень обнадеживающими», отмечая, что исследование является ранним с небольшое количество пациентов. Как и Вендитти, он также хотел бы увидеть данные о том, как те пациенты, у которых еще не было нормальных В-клеток, живут в течение более длительного периода времени. В конечном итоге, говорит он, «генная терапия станет, безусловно, подходом для лечения заболеваний SCID. На мой взгляд, на данный момент самой большой проблемой на самом деле будет стоимость ».

St. Jude’s лицензировал генную терапию SCID-X1 для Mustang Bio и работает с компанией над ее коммерциализацией. Мамкарц говорит, что «еще слишком рано оценивать общую стоимость, но мы хотим, чтобы она была доступна для любого ребенка, который в ней нуждается». Она утверждает, что генная терапия будет более рентабельной, чем существующие варианты лечения, потому что, по крайней мере, некоторые в конечном итоге пациенты могут оставаться здоровыми, не нуждаясь в иммуноглобулинах или других продолжающихся методах лечения.

По словам Чонга, вариант лечения генной терапией был бы особенно полезен для многих небелых, и, в частности, для пациентов со смешанной расой, которые имеют меньшую вероятность, чем белые, найти подходящего донора в существующих базах данных. Хотя она также хотела бы видеть более продолжительный результат, «в целом я думаю, что это действительно позитивно. , , , Это будет очевидно фантастическим для пациентов, у которых нет хорошего соответствия. ”

E. Mamcarz и др., «Лентивирусная генная терапия в сочетании с низкодозированным бусульфаном у детей раннего возраста со SCID-X1», NEJM , doi: 10.1056 / NEJMoa1815408, 2019.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *