Новости и мнения

Естественная защита от болезни Альцгеймера

Исследователи идентифицируют вариант гена, который уменьшает риск болезни Альцгеймера.

Исследователи обнаружили мутацию в белке-предшественнике амилоида (APP), который обеспечивает защиту от болезни Альцгеймера, согласно исследованию, опубликованному сегодня (11 июля) в Nature . Мутация, которая уменьшает расщепление APP на амилоидные β-фрагменты, которые агрегируют в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, по-видимому, защищает от болезни и возрастного снижения когнитивных функций.

«Мы уже знали, что факторы, которые увеличивают количество амилоида β, являются факторами риска, но это исследование демонстрирует редкий вариант, который уменьшает количество амилоида β», – сказала Элисон Гоут , генетик из Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Хотя было выявлено несколько других защитных мутаций, в частности тех, которые лежат в основе изоформы ApoE2 аполипопротеина E, большинство исследователей сосредоточили свое внимание на генетических факторах риска.

Ценность рассмотрения факторов риска для защитных мутаций является «важным сообщением для будущих исследований», – сказал Фабрицио Тальявини , который исследует прионы и прионоподобные заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера, в Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta в Милане, Италия. Собственная работа Тальявини над APP идентифицировала другую замену, A673V , которая происходит в том же месте, что и недавно обнаруженная защитная мутация, но увеличивает риск болезни Альцгеймера у гомозиготных индивидуумов, увеличивая образование и агрегацию амилоидного β.

APP представляет собой мембранный белок, экспрессируемый во многих тканях, но особенно распространенный на поверхностях нейронов, распространяющийся в синапсы. Он может быть расщеплен в нескольких сайтах, прежде всего ферментом 1 расщепления APP β-сайта аспартил-протеазы (BACE1). Согласно амилоидной гипотезе развития болезни Альцгеймера, процессинг APP в амилоид β и его последующая агрегация в запутанные фибриллы лежит в основе развития болезни. Фибриллы убивают нейроны, что приводит к когнитивным нарушениям, связанным с болезнью Альцгеймера.

Чтобы идентифицировать мутации в APP, которые могли бы защитить от развития болезни Альцгеймера, исследователи во главе с Кари Стефансоном из Университета Исландии и геномной компании deCODE genetics провели исследование ассоциации всего генома для корреляции мутаций с уменьшенным риском поздней болезни Альцгеймера. болезни. Выделялась одна мутация – полиморфизм одного нуклеотида, который приводил к замене аминокислоты треонина на аланин в положении 673 в APP.

Они обнаружили, что у людей без болезни Альцгеймера, особенно у людей старше 85 лет, аллель встречался в 4-5 раз чаще, чем у людей с болезнью Альцгеймера. Интересно, что мутация также, по-видимому, защищает от возрастного снижения у октогенариев без болезни Альцгеймера, предполагая, что «они имеют общие механизмы», сказал Стефанссон. Если это так, то методы лечения, препятствующие прогрессированию болезни Альцгеймера, могут быть в целом полезны для стареющего населения. «Способность поддерживать когнитивную функцию и здоровье мозга – это сущность значимого долголетия», – сказал он.

Мутация находится рядом с местом, где BACE1 расщепляет APP, поэтому Стефанссон и его коллеги исследовали, влияет ли мутация на эффективность расщепления фермента APP. Используя эмбриональные клетки почек человека, они экспрессировали аллели дикого типа и мутантные аллели АРР. Клетки, экспрессирующие мутантный АРР, продуцировали около половины β-амилоидных фрагментов в виде клеток, экспрессирующих нормальное АРР. Посмотрев in vitro, команда увидела, что BACE1 расщепляет мутантное APP примерно вдвое эффективнее APP дикого типа, что позволяет предположить, что мутация может защитить от болезни Альцгеймера путем уменьшения количества амилоидного белка и фибрилл, продуцируемых в нейронах.

Подчеркивая связь между сниженной обработкой АРР и защитой от болезни Альцгеймера, исследование решительно поддерживает гипотезу амилоида, которая недавно пострадала, сказал Гоат. «Многие продолжающиеся терапевтические работы, основанные на гипотезе амилоида, потерпели неудачу, – пояснила она, – поэтому люди беспокоились о том, что модуляция амилоида может не сработать». Но текущее исследование предполагает, что снижение уровня амилоида β может играть роль в предотвращении развития болезни Альцгеймера. Кроме того, данные также подтверждают продолжение исследования ингибиторов BACE в качестве возможных терапевтических препаратов для лечения болезни Альцгеймера, добавила она.

Конечно, к тому времени, когда диагностируют болезнь Альцгеймера, может быть уже слишком поздно для терапевтических средств, которые препятствуют расщеплению АРР, быть эффективными. Люди с вариантом A673T продемонстрировали защиту от болезни Альцгеймера после ношения аллеля всю свою жизнь, отметил Гоут, и неврологические изменения, которые приводят к болезни Альцгеймера, подобно фибриллам, начинают формироваться примерно за 10–15 лет до появления клинических признаков.

T. Jonsson et al., «Мутация в APP защищает от болезни Альцгеймера и возрастного снижения когнитивных функций», Nature , doi: 10.1038 / nature11283, 2012.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *