Новости и мнения

Экзосомы, связанные с распространением рака от химиорезистентных опухолей у мышей

Везикулы способствуют метастазированию после химиотерапии, но авторы говорят, что результаты не должны тревожить пациентов и могут указывать на пути улучшения лечения.

У некоторых пациентов с раком опухоли не уменьшаются в ответ на химиотерапию, и у этих пациентов чаще развивается метастатический рак. Исследования на мышах показали, что для некоторых лекарственно-устойчивых форм рака химиотерапия может способствовать метастазированию. Теперь, исследование, опубликованное 31 декабря в Nature Cell Biology, связывает распространение рака молочной железы от резистентных опухолей у мышей к внеклеточным пузырькам, которые секретируют эти раковые клетки, и показывает рост их способности вызывать метастазирование после лечения некоторыми химиотерапевтическими препаратами.

«Мы были удивлены, увидев, что химиотерапия усиливает этот процесс метастазирования, опосредованного везикулами», – говорит Микеле де Пальма , биолог по онкологии из Политехнической школы Лозанны и один из авторов статьи. «Это было довольно нелогично».

Многие типы клеток производят внеклеточные везикулы, известные как экзосомы, когда они имеют определенный размер, пакеты биомолекул, которые отправляются в другие места в организме. Что касается рака, исследователи подозревают, что они вовлечены в посев новых злокачественных новообразований вдали от исходной опухоли. «Они несут опухолевый материал, защищенный мембраной, и они могут путешествовать на очень большие расстояния в организме и, возможно, оказывать влияние в отдаленном месте», – говорит Микаэль Питтет , онкологический иммунолог из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы, который не принимал участия с работой.

Предыдущие исследования связывали экзосомы из опухолевых клеток с метастазированием у мышей. Но в этой работе исследователи задались вопросом, может ли химиотерапия изменить секрецию или содержание экзосом, что может привести к метастазированию.

В исследовании изучены лекарственно-устойчивые опухоли. «Мы хотели сосредоточиться на состоянии, которое вы наблюдаете у пациентов, не так редко, потому что значительная часть пациентов обладает резистентностью», – говорит Де Пальма.

Многих пациентов, которые в настоящее время получают химиотерапию, не следует беспокоить, так как польза от этих лекарств все еще превышает потенциальные негативные побочные эффекты.

Он и его коллеги дали две обычно используемые неоадъювантные химиотерапевтические препараты, препараты, используемые для сокращения опухолей перед хирургическим удалением, при раке молочной железы, паклитаксел и доксорубицин, мышам с химиорезистентными опухолями молочной железы, которые служат моделью для этого состояния у людей. Они обнаружили, что опухоли мышей метастазировали и секретировали больше экзосом, чем опухоли животных с химиорезистентным раком, которые не лечили.

Ученые выделили экзосомы из химически обработанных опухолей и обнаружили, что они были загружены группой белков, называемой аннексином A6, по сравнению с экзосомами из необработанных опухолей. Эти экзосомы были помечены флуоресцентным белком, чтобы исследователи могли наблюдать, куда они попадают в организм. Они увидели, что экзосомы пробились к эндотелиальным клеткам легких, где часто распространяется рак молочной железы.

«Они обнаружили, что эти пузырьки на самом деле были разными, когда мышей лечили этими препаратами. Они не только отличались друг от друга, но и отличались друг от друга в том смысле, что эти пузырьки могли принести больше вреда, чем без лечения », – говорит Питтет.

Когда исследователи вводили экзосомы из химически обработанных опухолей вместе с раковыми клетками мышам, у которых первоначально не было опухолей, они наблюдали, что экзосомы индуцировали метастазирование.

Чтобы проверить важность белков аннексина A6 другим способом, ученые использовали подправленные раковые клетки, чтобы они по-прежнему секретировали экзосомы, но без аннексинов. Когда этим экзосомам вводили раковые клетки другим мышам, животные-реципиенты производили меньше метастатических отложений в легких.

Исследуя легочную ткань, исследователи обнаружили, что экзосомы, вероятно, помогают направлять циркулирующие опухолевые клетки из первичной опухоли молочной железы в легкое через другой белок, который завлекает воспалительные клетки, называемые моноцитами. «Это плохие клетки», – объясняет де Пальма. «Моноциты действительно помогают этим циркулирующим раковым клеткам найти способ формирования метастазирования в легком». Когда исследователи разработали модель мыши, чтобы она не могла производить этот тип моноцитов, они снова увидели, что метастазирование не увеличивается.

Различные эксперименты связывают точки таким образом, чтобы объяснить, как химиотерапия способствует распространению некоторых устойчивых форм рака молочной железы. Предполагаемый механизм заключается в том, что лекарство заставляет устойчивые опухоли упаковывать белки аннексина А6 в экзосомы, которые отправляются в кровоток. Экзосомы доставляют свой груз в легкие, а моноциты плохого актера помогают сеять новые опухоли.

После всей этой работы на мышах исследователи изучили кровь пациентов, получающих те же неоадъювантные препараты для лечения рака молочной железы. Здесь они снова увидели удар в белках аннексина A6, присутствующих в везикулах у большинства пациентов по сравнению с до получения химиотерапии. Однако из-за небольшого размера выборки из шести пациентов «ничего не говорится о том, является ли аннексин прометастатическим у пациентов. Мы просто знаем, что это там », – говорит Де Пальма.

«Это очень интересные данные, даже если они предварительные», – говорит Микала Эгеблад , биолог- онколог из лаборатории Колд-Спринг-Харбор, которая не участвовала в этом исследовании. «Можно использовать полученные данные о выделении этих внеклеточных пузырьков, чтобы думать о биомаркерах, чтобы предсказать, кто может или не может реагировать на неоадъювантную химиотерапию», – говорит она.

Дальнейшая работа может показать, действительно ли эти результаты актуальны для людей, но для этого потребуется длительное наблюдение за пациентами, поскольку метастазирование рака молочной железы может быть отсрочено на 10 и более лет, говорит Де Пальма.

«В нашей статье не говорится, что химиотерапия – это плохо, химиотерапия опасна», – говорит Де Пальма. Вместо этого он исследует механизмы, с помощью которых опухоли могут адаптироваться. Многим пациентам, которые в настоящее время получают химиотерапию, не следует беспокоиться, так как польза от этих лекарств все еще превышает потенциальные негативные побочные эффекты, говорит Де Пальма The Scientist.

Фактически, эта работа предлагает несколько путей для улучшения лечения пациентов, таких как блокирование моноцитов или одного из белков, участвующих в этом процессе, говорит клеточный биолог и онколог Дэвид Лиден из Медицинского колледжа Вейл Корнелл. «Может быть, это лучшая терапия, но всегда есть способы улучшения».

I. Keklikoglou и др., «Химиотерапия вызывает прометастатические внеклеточные везикулы на моделях рака молочной железы», Nature Cell Biology , doi: 10.1038 / s41556-018-0256-3, 2018.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *