Новости и мнения

BRCA1 дополнительно выяснено

Исследователи точно определили область ключевого генного рака, который участвует в подавлении опухоли.

Открытие гена-супрессора опухолей блокбастера рака молочной железы 1 с ранним началом ( BRCA1 ) в начале 1990-х годов стало крупным прорывом в раскрытии генетики распространенных наследственных раковых заболеваний, таких как рак молочной железы и яичников. Тем не менее, после почти двух десятилетий исследований, загадка все еще окружает механизм , который белковый продукт BRCA1 использует для подавления роста опухоли.

В новом исследовании, опубликованном сегодня (27 октября) в Science , исследователи привязали эту важнейшую функцию к определенной области белка, известной как домены BRCT: два почти идентичных участка, длиной около 90 аминокислот, которые лежат к карбоксильному концу белок и отвечают за связывание фосфорилированных белков.

«Это очень важное исследование», – сказал Стив Смердон , структурный биолог из Национального института медицинских исследований Великобритании, который не принимал участия в исследовании. «Это решило давний вопрос о молекулярном происхождении активности подавления опухоли BRCA1 ».

С момента своего открытия BRCA1 ассоциировался со многими клеточными процессами, включая регуляцию транскрипции, ремоделирование хроматина, контроль клеточного цикла и восстановление разрывов двухцепочечной ДНК.

Исследователи связывают более 1500 мутаций в BRCA1 с повышенным риском развития рака у людей с ранним началом. Хотя большинство из них представляют собой мутации со сдвигом рамки и бессмысленные мутации, которые приводят к сильно укороченному и нефункциональному белку, меньшинство составляют точечные мутации, которые заменяют одну аминокислоту в белке BRCA1 длиной 1863 аминокислоты.

Исследователи заметили, что многие из этих точечных мутаций группируются в двух областях BRCA1 : доменах BRCT в карбоксильном конце белка и области длиной около 110 аминокислот на противоположном конце белка, известного как домен RING. Последний, как известно, связывается с белком BARD1 (BRCA1-ассоциированный белок 1 домена RING) и образует комплекс, который помогает прикреплять убиквитин к белкам.

Структура белка BRCA1 БЕЛК ДАННЫХ БЕЛКА

В то время как оба домена BRCT и RING были вовлечены в подавление опухоли, исследователи рака Колумбийского университета Томас Людвиг и Ричард Баер , которые руководили текущим исследованием, хотели окончательно выяснить, было ли это связывание фосфорилированных белков доменами BRCT, убиквитинирующий способность домена RING или обоих, которые помогали держать рак в страхе.

Чтобы исследовать это, исследователи спроектировали мышей, у которых на одной из двух копий гена BRCA1 обнаружена мутация, которая заменила изолейцин в домене RING аланином. Хотя эта мутация все еще позволяла BRCA1 связываться с BARD1 (что необходимо для стабильности обоих белков), она нарушала ферментативную способность комплекса убиквитинатировать.

Затем исследователи удалили нормальный аллель в эпителиальных молочных железах мышей – таким образом, клетки этой ткани несут только мутированный BRCA1 . Эта процедура моделировала то, что происходит у людей с мутациями BRCA1 , которые всегда несут одну хорошую копию гена, но у которых предположительно развиваются опухоли из клеток, которые теряют хорошую копию.

К их удивлению, они обнаружили, что эти мыши ничем не отличаются от мышей дикого типа. У них не развивались опухоли и не наблюдалось никаких аберрантных новообразований. Напротив, у мышей с мутацией, которая сильно деформирует BRCA1, развиваются опухоли через 15 месяцев после удаления их хорошей копии BRCA1 .

Более того, когда хорошая копия BRCA1 была нокаутирована в поджелудочной железе мышей, несущих мутацию BRCA1 в домене RING в дополнение к вызывающим рак мутациям в генах p53 и Kras, у мышей развивались опухоли с той же скоростью и патологией, что и у мышей с мутации только в p53 и Kras – это указывает на то, что отсутствие активности убиквитинлигазы домена RING не сыграло никакой роли в онкогенезе.

«Мы обнаружили, что нам не нужна ферментативная активность [домена RING] в клетках для какой-либо из функций, приписываемых BRCA1, что было очень удивительно и совершенно неожиданно», – сказал Людвиг.

Любопытно, что мыши-самцы, гомозиготные по мутации домена BRCA1 RING, были стерильными. «Таким образом, очевидно, что для убиквитинлигазы существует важная функция, по крайней мере, во время сперматогенеза», – добавил Людвиг.

Но у мышей с точечной мутацией в домене BRCT, которая нарушала способность BRCA1 связывать фосфатную группу фосфорилированных белков, развились опухоли в молочных железах и поджелудочной железе после того, как аллель дикого типа BRCA1 был сбит с ног.

«У этих мышей опухоли развиваются почти так же быстро, как у мышей с нулевыми мутациями в BRCA1», – сказал Баер, предполагая, что связывание BRCA1 с другими фосфорилированными белками имеет решающее значение для подавления опухоли.

Действительно, известно, что белки, которые связываются с доменами BRCT BRCA1, такими как Abraxas, BACH1 и CtIP, все участвуют в процессе репарации ДНК. Это согласуется с преобладающим мнением о том, что дефектная репарация ДНК мутированным BRCA1 приводит к нестабильности генома, что в конечном итоге приводит к онкогенезу.

Но это не значит, что домен RING BRCA1 не важен, сказал Марк Гловер , структурный биолог из Университета Альберты, который не принимал участия в исследовании. Хотя активность убиквитинлигазы домена все еще остается загадочной и, по-видимому, не участвует в подавлении опухоли, домен RING играет решающую роль в связывании BRCA1 с BARD1, взаимодействие, которое, как известно, также действует в подавлении опухоли.

«Учитывая количество людей, которые интересуются BRCA1, начиная от клиницистов и заканчивая структурными биологами, это исследование окажет огромное влияние на понимание не только функций подавления опухолей BRCA1, – сказал Смердон, – но и, вероятно, будет даст нам некоторое представление о том, как другие супрессоры опухолей, которые, как известно, действуют вместе с BRCA1, функционируют на молекулярном уровне ».

R. Shakya, et. al., «Подавление опухоли BRCA1 зависит от связывания фосфопротеина BRCT, но не от его активности E3-лигазы», Science, 525-8, 2011.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *