Новости и мнения

Болезнь Паркинсона Фермент замешан в больше дел, чем Реализованный

Уровни активного LRRK2 были высокими даже у пациентов с болезнью Паркинсона без мутации в LRRK2 , что позволяет предположить, что ингибиторы белка могут лечить более широкую популяцию пациентов, чем ожидалось.

Даже когда у пациентов с болезнью Паркинсона нет мутаций в гене, называемом LRRK2 , в их мозге присутствует больше активного фермента, который генерирует ген, чем в здоровом мозге, сообщили исследователи на прошлой неделе (25 июля) в Science Translational Medicine . Полученные данные свидетельствуют о том, что ингибиторы LRRK2 могут помочь снизить вредное воздействие фермента у подавляющего большинства пациентов с болезнью Паркинсона.

«Это действительно интересная часть данных … демонстрация того, что, когда вы смотрите в мозг людей с идиопатической болезнью Паркинсона [где причина неизвестна], есть доказательства того, что LRRK2 активирован», – говорит Патрик Льюис , который изучает болезнь Паркинсона в Университетский колледж Лондона и Университет Рединга в Великобритании. Он сотрудничал с одним из соавторов этой газеты, но не участвовал в этом исследовании.

Десять процентов случаев болезни Паркинсона имеют известные генетические причины. Три процента случаев происходят из-за мутации в LRRK2, гене, кодирующем фермент LRRK2. Фермент очень активен у пациентов с болезнью Паркинсона с мутированным геном LRRK2 , и повышенная активность фермента была связана с развитием заболевания.

В новом исследовании Тимоти Гринамир , профессор неврологии в Университете Питтсбурга, и его команда хотели посмотреть на уровень активного LRRK2 у пациентов без мутации LRRK2 . «Поскольку [LRRK2] является белком с низким содержанием, людям было трудно его обнаружить», – говорит Гринамир. Чтобы определить активный LRRK2, исследователи сначала разработали две версии анализа: первый обнаруживает активный фермент, а второй – неактивный фермент. В первом методе обнаружения исследователи использовали два разных антитела, одно из которых связывается с определенной субъединицей, которая действует как известный индикатор активного фермента, а другое – с другой проксимальной его частью. Когда оба антитела успешно связываются, их тесный контакт генерирует флуоресцентный сигнал – признак активного LRRK2. Второй метод обнаруживает белок, который, как известно, регулирует активность LRRK2. Более высокие уровни этого белка указывают на более низкие уровни доступного активного LRRK2.

Дофаминовые нейроны в мозге пациентов с болезнью Паркинсона демонстрируют более высокие уровни активного LRRK2 (внизу, красного и серого) по сравнению со здоровым мозгом (вверху). Greenamyre лаборатория

Команда использовала анализ посмертной мозговой ткани пациентов с болезнью Паркинсона и здоровых людей. Исследователи наблюдали более высокие уровни активного фермента LRRK2 в нейронах, продуцирующих черную допамин, смерть которых указывает на нейродегенеративное заболевание, в ткани мозга пациентов с болезнью Паркинсона, не имеющей мутации в гене LRRK2 , чем в здоровой ткани мозга.

«Мы очень долго задавались вопросом, играет ли LRRK2 роль в спорадической болезни Паркинсона», – говорит Марк Куксон , который изучает нейродегенеративные расстройства в Лаборатории нейрогенетики Национального института здравоохранения. До этого он сотрудничал с Greenamyre, но не участвовал в этой работе. Согласно Куксону, это исследование предоставляет «убедительные доказательства» роли LRRK2 в этом заболевании даже у пациентов без мутации в гене.

В следующем эксперименте Гринамир и его коллеги хотели выяснить, обнаружился ли активный LRRK2 в двух моделях болезни Паркинсона на крысах. В первой модели грызунов животным давали токсин ротенон, чтобы вызвать симптомы заболевания. Даже без мутации в гене LRRK2 крысы имели более высокие уровни активного белка LRRK2. В мозге крыс активные ферменты LRRK2 были связаны с скоплениями другого белка, α-синуклеина. Глыбы в конечном итоге поможет сформировать LEWY тела, характерную особенность мозгов Паркинсона. Во второй модели грызунов исследователи сверхэкспрессировали α-синуклеин дикого типа в черной субстанции крыс, что вызывало повышение уровня активного LRRK2. Когда группа обработала модель грызунов-грызунов препаратом, который ингибировал белок LRRK2, количество комков и тел Леви уменьшилось.

Команда также наблюдала более высокие уровни активных форм кислорода (АФК) – химически чувствительных молекул, таких как пероксиды, – в мозге обеих моделей болезни Паркинсона на крысах. В результате, Greenamyre и его коллеги хотели выяснить, привело ли непосредственное увеличение ROS к более активному LRRK2. В третьем эксперименте команда дозировала линии здоровых клеток человека перекисью водорода и обнаружила, что добавление ROS повышает уровни LRRK2. Исследователи предполагают, что скачок уровней ROS активирует LRRK2, что, в свою очередь, способствует развитию некоторых классических функций Паркинсона. Блокирование производства АФК привело к падению активного LRRK2. Результат дает ключи к экологической причине болезни Паркинсона.

Фармацевтические компании уже разрабатывают ингибиторы LRRK2, которые могут помочь небольшому проценту пациентов с болезнью Паркинсона, у которых есть мутация в гене LRRK2 . «Ингибиторы могут принести пользу пациентам не только с мутацией, но и пациентам с идиопатическими заболеваниями – они встречаются гораздо чаще», – говорит соавтор Дарио Алесси , профессор, который изучает пути передачи сигналов при нейродегенеративных заболеваниях в Университете Данди в Великобритании.

Исследователи отмечают, что ингибиторы LRRK2 вызывают легкие, но обратимые побочные эффекты, в легких и почках.

RD Maio et al., «Активация LRRK2 при идиопатической болезни Паркинсона», Science Translational Medicine , doi: 10.1126 / scitranslmed.aar5429, 2018.

Исправление (7 августа). В этой истории ошибочно цитировалось, что Марк Куксон сказал «защитные доказательства», когда он сказал «окончательные доказательства». Ученый сожалеет об ошибке.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *