Новости и мнения

Bacteria Boost Вакцина Эффективность

Исследователи ищут микробы для улучшения иммунных реакций на широкий спектр вакцин.

Вакцины были созданы, чтобы защитить нас от патогенных микроорганизмов – от гриппа и кори до оспы, полиомиелита и дифтерии. Но вакцины против некоторых патогенов – таких как ВИЧ и вирус простого герпеса (ВПГ) – неоднократно терпели неудачу в клинических испытаниях. В одиночном успешном испытании вакцины против ВИЧ на сегодняшний день вакцина обеспечивала лишь слабую защиту от плацебо. А GlaxoSmithKline (GSK) сообщила в прошлом году, что ее многообещающая вакцина против ВПГ2 против генитального герпеса была распылена в ходе большого исследования на поздней стадии.

Большинство вакцин обеспечивают иммунную систему ключевыми молекулами, происходящими из патогенов, чтобы помочь ей позже распознать и атаковать того же злоумышленника. Но многие молекулы сами по себе «не способны вызвать сильные иммунные реакции», объяснил Деннис Клинман , иммунолог из Национального института рака.

Одним из способов повышения эффективности вакцины является добавление адъювантов – дополнительных ингредиентов, которые побуждают иммунную систему обращать внимание и обеспечивать защиту. Наиболее часто используемые адъюванты, впервые одобренные для использования человеком почти 80 лет назад, представляют собой соли на основе алюминия (соли квасцов), обычно гидроксид алюминия или фосфат алюминия. Но квасцы только эффективно вызывают определенные типы иммунных клеток. Т-клетки, которые распознают и убивают инфицирующие клетки, что важно для устранения инфекций, плохо стимулируются квасцами.

Теперь ученые ищут новые и лучшие адъюванты, чтобы повысить эффективность новых вакцин и дать новую жизнь тем, кто не прошел испытания на поздних стадиях, включая вакцину GSK HSK. В частности, исследователи обращаются к бактериям за их устоявшуюся роль иммуностимуляторов. Различные бактерии атакуют организм по-разному – и иммунная система эволюционировала, чтобы различать инфекции и активировать наиболее эффективные иммунные клетки для борьбы с нынешним захватчиком. По словам Клинмана, добавление соответствующих бактериальных компонентов в вакцины для заражения аналогичным образом патогенных микроорганизмов могло бы стать ответом для вакцинологов. «[Бактериальный адъювант] сообщает иммунной системе, что он столкнулся с чем-то действительно чуждым и патогенным», стимулируя более сильный иммунный ответ, чтобы обеспечить лучшую, более длительную защиту от инфекции.

Ломать его

Первый адъювант бактериального происхождения, одобренный для использования в человеческих вакцинах в 2009 году, представляет собой субъединицу липополисахарида (LPS), молекулы, экспрессируемой на грамотрицательных бактериях. LPS стимулирует сильные, иногда смертельно опасные, иммунные ответы, но субъединица, называемая монофосфориллипидом A (MPL), может вызывать иммунный ответ с небольшой токсичностью. Разработанный GlaxoSmithKline, MPL в настоящее время используется в вакцинах GSK от гепатита B и папилломы человека и проходит клинические испытания с рядом других вакцин.

Учитывая успех MPL, Техасский университет в Остине Стивен Трент и его аспирант Бриттани Нидхэм решили настроить липид А, чтобы создать множество адъювантов, способных стимулировать различные иммунные реакции. Нидхэм взял ее реплику от разнообразия молекул ЛПС, экспрессируемых различными бактериями. Зная, что небольшие структурные изменения в ЛПС могут изменить ответы цитокинов иммунных клеток, она начала конструировать линии Escherichia coli для экспрессии модифицированных версий липида А. Тестирование своих производных субъединиц липида А на чувствительных к ЛПС культивируемых моноцитах человека, Нидхэм обнаружил, что каждая из них стимулировала существенно разные цитокины .

По словам Трента, это может стать первым шагом к созданию «дизайнерских» адъювантов. «Если вы знали достаточно о болезни, которую хотите попытаться вылечить, и знали, какие пути защищали», теоретически можно было бы разработать правильный адъювант для максимизации эффективности вакцины, предположил он.

Бактерии мертвых подарков

В дополнение к поверхностным липидам, несколько других бактериальных структур, включая токсины, специфичные для бактерий последовательности ДНК и даже целые комменсальные микробы (пробиотики), демонстрируют перспективу в активации специфических для патогенов иммунных реакций, которые поддерживают прочность и долговечность вакцин. Одной из групп адъювантов-кандидатов являются энтеротоксины, токсины, вырабатываемые кишечными бактериями, такими как кишечная палочка и холера. Исследователи считают, что адъюванты с квасцами оказались неэффективными для повышения защиты слизистой вакцины, потому что они слишком быстро смываются. Энтеротоксины, с другой стороны, связываются с клетками слизистой оболочки и увеличивают проницаемость кишечника, и эти токсины стимулируют именно тот тип антител, который необходим для борьбы с инфекциями слизистой оболочки – IgA.

Конечно, целые энтеротоксины опасны. Тот факт, что они связываются со слизистой оболочкой организма, является причиной того, что инфекции, вызываемые энтеротоксинами, являются такими болезненными. Поэтому исследователи должны модифицировать токсины, прежде чем вводить их пациентам.

Например, Нильс Лайк и его коллеги из Гетеборгского университета в Швеции разработали адъювант CTA1-DD, полученный из смертельного токсина холеры Vibrio cholerae (CT). Они прикрепили субъединицу CT к другому белку из Staphylococcus aureus, чтобы создать нетоксичную молекулу, которая могла бы иметь те же свойства, стимулирующие антитела, что и CT. Конечно же, мыши, вакцинированные интраназальной вакциной против гриппа плюс адъювант CTA1-DD, продуцировали антитела IgA слизистой оболочки и были защищены от смерти после заражения гриппом. Лайк надеется начать клинические испытания вакцины против пандемического гриппа, усиленной CTA1-DD.

Другим возможным адъювантом является бактериальная ДНК. В отличие от человеческой ДНК, в которой большинство пар цитозин-гуанин метилированы, так называемые последовательности CpG часто не метилированы в бактериях, опрокидывая иммунную систему в присутствии захватчика. В-клетки и плазмоцитоидные дендритные клетки, основные борцы с вирусными инфекциями, отвечают на CpG ДНК. Создание синтетических имитаторов ДНК CpG может, таким образом, стимулировать эти клетки к запуску иммунного ответа. Кроме того, последовательности CpG «довольно нетоксичны и используются в качестве адъювантов, они, как правило, безопасны», – сказал Деннис Клинман из Национального института рака Национального института здравоохранения, который одним из первых распознал иммуномодулирующие свойства ДНК CpG.

Одним из многообещающих качеств CpG ДНК является его очевидная способность стимулировать развитие долгоживущих В-клеток памяти – клеток, которые вырабатывают антитела для борьбы с повторной инфекцией. «На сегодняшний день почти каждая вакцина работает, потому что она вызывает сильный антительный ответ», – отметил Клинман, но они часто исчезают через несколько лет, и для обеспечения длительной защиты необходимы повторные прививки. Активируя долгоживущие В-клетки памяти, ДНК CpG может помочь стимулировать долгосрочную выработку антител.

В недавнем клиническом испытании Фазы I сочетание адъюванта CpG-ДНК с вакциной против сибирской язвы усилило иммунный ответ добровольцев на вакцину. По сравнению с добровольцами, получавшими стандартную вакцину, люди, которым вводили CpG-ДНК-вакцину против сибирской язвы, генерировали примерно в 8 раз больше антител против сибирской язвы и вызывали сильный антительный ответ примерно 3 недели назад. Несколько ранних фазовых клинических испытаний также находятся в стадии изучения ДНК CpG в качестве иммунного усилителя в противораковых вакцинах.

Пробиотическая панацея

Некоторые исследователи используют более целостный подход к вакцинным адъювантам. Пробиотики – полезные, а не патогенные микробы – недавно стали известны своей способностью оказывать влияние на иммунную систему. Хотя многие исследования сосредоточены на способности пробиотиков предотвращать сверхактивный иммунный ответ, оказывается, что они также могут укрепить иммунную систему.

«Пробиотики обладают целым рядом различных эффектов», включая усиление иммунных реакций, отметил Пол Ликкарди, иммунолог и вакцинолог из Детского научно-исследовательского института Мердока в Австралии. Например, проведенное в 2011 году испытание живой аттенуированной вакцины против гриппа показало, что больше пациентов, получавших 28-дневный курс запатентованного пробиотика Lactobacillus rhamnosus GG, продуцировали защитные антитела к сезонному гриппу, чем пациенты, получавшие только одну вакцину.

«Пока рано знать, насколько хороши пробиотики», – сказал Ликкарди, но это очень заманчивое решение: просто давайте младенцам пробиотики в йогурте или воде во время курса вакцинации. Пробиотики могут «повысить общий иммунитет», – сказал Ликкарди, который планирует небольшое пилотное исследование с плацебо-контролем, чтобы дать детям пероральные пробиотические добавки во время курса вакцинации против пневмококковой инфекции, «но, возможно, также для определения специфических иммунных реакций».

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *