Новости и мнения

Антимикробный риск перекрестного сопротивления

Бактерии, которые развивают устойчивость к антимикробной терапии, могут уклоняться от естественных иммунных пептидов.

Борьба за преодоление устойчивых к антибиотикам бактерий, похоже, растет с каждым днем. Одно направление исследований направлено на разработку нового класса противомикробной терапии – антимикробных пептидов (AMP), основанных на небольших молекулах врожденной иммунной системы, которые проявляют микробицидную и иммуномодулирующую активность. Но, как и антибиотики, бактерии могут развивать устойчивость к AMP, рискуя тем, что бактерии также смогут противостоять первому звену иммунной системы человека.

В новом исследовании, опубликованном в издании Biology Letters , ученые впервые продемонстрировали, что принуждение бактерий к развитию устойчивости к одному AMP может придавать некоторую перекрестную устойчивость природному пептиду защиты хозяина.

Исследование является «важным доказательством принципа», сказал Габриэль Перрон, эволюционный микробиолог из Гарвардского университета, который не участвовал в исследовании по электронной почте. Хотя предыдущие исследования уже показывали появление перекрестной устойчивости к AMP, пояснил Перрон, это первая демонстрация того, что «эволюция устойчивости к синтетическому AMP, предназначенному исключительно для терапевтического использования, может привести к перекрестной устойчивости с AMP человека».

«Это [очень] важное [исследование]», – согласился Ангус Баклинг, биолог-эволюционист из Университета Эксетера, который не принимал участия в исследовании. Это подчеркивает опасность того, что использование «потенциального терапевтического пептида может привести к перекрестной резистентности к человеческому дефенсину».

Антимикробные пептиды представляют собой небольшие положительно заряженные белки, которые вырабатываются как часть врожденной иммунной системы организмов, столь же разнородных, как земноводные, насекомые и люди. Широко различающиеся по своей последовательности и структуре, AMP воздействуют на бактерии, разрушая клеточную мембрану или проникая внутрь и влияя на внутренние процессы. AMP также могут косвенно способствовать защите микроорганизмов, привлекая фагоциты к месту инфекции и усиливая уничтожающую активность иммунных клеток. Широкое распространение AMP и очевидное отсутствие устойчивости в бактериальных популяциях сделали AMP привлекательным потенциальным терапевтическим средством.

Тем не менее, бактерии могут развивать устойчивость к AMP под сильным селективным давлением in vitro. В 2003 году Грэм Белл в Университете Макгилла и Пьер-Анри Гуйон в Университете Париж-Суд опубликовали статью, в которой высказалась еще одна проблема: когда возникает перекрестная резистентность, как это, несомненно, может произойти, бактерии становятся устойчивыми не только к AMP, принятым для терапевтического использования, но также и к эндогенным человеческим пептидам.

Чтобы проверить эту возможность, Мишель Хабетс и Майкл Брокхерст из Университета Ливерпуля культивировали золотистый стафилококк с увеличивающимися концентрациями пексиганана, AMP, получаемого из лягушек. Конечно же, после 14 пассажей на чашки, содержащие более высокий пексиганан, бактерии не только развили устойчивость к терапевтическому AMP, но и два из пяти штаммов также показали перекрестную устойчивость к нейтрофильному дефензину-1 человека (HNP-1).

Однако не все обеспокоены. Хотя Роберт Хэнкок из Университета Британской Колумбии признает, что устойчивость к микробам к AMP должна учитываться в ходе терапевтической разработки, и что возможна перекрестная резистентность, он отметил, что перекрестная резистентность, наблюдаемая в этом исследовании, незначительна. Он объяснил, что HNP-1 обнаруживается при более высоких концентрациях в нейтрофилах, чем исследователи, которые использовали для тестирования устойчивых к пексиганану изолятов S. aureus . Кроме того, пексиганан был протестирован на более чем 800 человек в крупномасштабном клиническом испытании для лечения диабетических язв стопы, и хотя он не смог стать эффективной противомикробной терапией, врачи не обнаружили никаких признаков устойчивых к пексиганану бактерий. До тех пор, пока такая устойчивость к человеческим AMP не воспроизводится в модели in vivo, Хэнкок не убежден, что опасения по поводу перекрестной резистентности вполне обоснованы.

«Нам действительно очень нужны лекарства», – сказал Хэнкок, который считает, что акцент на теоретической озабоченности по поводу перекрестной резистентности связан с «большей озабоченностью» резистентностью к антибиотикам.

Но Брокхерст и другие считают, что такие исследования необходимы сейчас, чтобы предотвратить повторение бесконечной борьбы против устойчивости к антибиотикам. Брокхерст также указывает на еще один тревожный аспект данных: даже после того, как пексиганан был удален из культуральной среды, бактерии сохраняли устойчивость к AMP в течение 100 поколений бактерий, что позволяет предположить, что перекрестную устойчивость к эндогенным AMP может быть трудно избавиться от однократно бактерий. приобрести его.

На данный момент Брокхерст признает, что это только первый шаг, и необходимы более долгосрочные исследования, чтобы лучше определить уровень перекрестной резистентности, который может развиться у бактерий. Но даже эти предварительные данные подчеркивают важность «эволюционного мышления в общественном здравоохранении», сказал Перрон. «Этот фундаментальный вопрос в значительной степени скажет, могут ли AMP оставаться эффективными какое-то время или же они будут следовать той же участи, что и классические антибиотики».

MGJL Habets и MA Brockhurst, «Терапевтические антимикробные пептиды могут нарушать естественный иммунитет», Biology Letters , doi: 10.1098 / rsbl.2011.1203.

Исправление: Эта история была обновлена, чтобы правильно указать имя Роберта Хэнкока. Ученый сожалеет об ошибке.

Обсуждение

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *